172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
13 172729 14 1. Diazometán éteres oldatához hozzáadunk 1 g, a 11. példa szerint előállított tioszemikarbazont, 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 30 perc után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kifejlesztőszer 3 :1 benzol-aceton elegy). 0,8 g megfelelő 4-karbonsav-metilésztert kapunk színtelen oszlopos kristályok alakjában. Op.: 215-216 C°. IR: hullámszámmax cm-1: 1775 (béta-laktám), 1740 (észter), 1670 (CONH). UV: hullámhossz maxH nm (epszilon): 323 (42900). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,50 (2H,s, C6H5CH2-), 3,61 (2H, s, COOCHs), 5,12 (1H, d, C6-H, J = 4 Hz), 5,40 (1H, q, C7-H, J = 4, 8 Hz), 5,55 (1H, s, C4-H), 7,11 (1H, s, f-csoport), 7,2-7,3 (2H, széles NH2), 7,23 (5H, s, C6H5), 8,07 (1H, széles, NH), 9,13 (1H, d, CONH, J = 8 Hz). Elemanalízis: Ci8Hi 9145X204 képletre. számított: C =49,88, H =4,39, N =16,17, talált: C =49,99, H =4,41, N =16,02. 2. 4,04 g 3-formil-7-fenilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-metilészter és 1,01 g tioszemikarbazid keverékét 20 ml dimetilszulfoxidban 45 C°-on reagáltatjuk. Az eljárás eredményeként 4,44 g (93%) megfelelő 4-karbonsav-metilésztert kapunk, amely jó egyezést mutat a fenti 1. módszer termékével. 12. példa 13. példa 0,3 g, a 12. példa szerint előállított 3-tioszemikarbazon-2-cefem-4-karbonsav-metilésztert, 1 ml ecetsavanhidridet és 0,5 ml vízmentes piridint 1 órán át 40 C°-on kevertetünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 30 ml etüacetátot adunk. Az etilacetátos réteget 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd telített vizes nátriumkloridos mosást alkalmazunk és a kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetát eltávolítása után a kapott termék 3-(S,l,3-triacetilszemikarbazonometil)-7-fenilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-metilészter és 3-(S,l-diacetil-szemikarbazonometil)-2-cefem-4- -karbonsav-metilészter 1 :2 arányú keverékének bizonyul. A keveréket szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 3 :1 etilacetát-benzol eleggyel fejlesztjük ki. Az eljárás eredményeként 0,12 g előbbi, triacetil-származékot és 0,21 g utóbbi, diacetil-származékot kapunk. 3-(S,L-triacetilszemikarbazonometil)-7-fenilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-metilészter. IR: hullámszám^ax cm'1: 1778 (béta-laktám), 1740 (észter). UV: hullámhosszain nm (epszilon). 260 (14300). NMR (DMSO-d«, ppm): 2,17 (3H, S, SCOCH3), 2,38 (3Hx2, s, NCOCH3), 3,50) 3H, s, C6Hs-CH2-), 3,67 (3H, s, COOCH3), 5,21 (1H, d, C6-H, J = 4Hz), 5,37 (1H, d, í-csoport) (J = 2 Hz), 6,83 (1H, s, f-csoport), 6,90 (1H, d, j-csoport) (J = 2 Hz), 7,24 (5H, s, C6H5-), 9,20 (1H, d, NH, J = 9 Hz), 5,41 (1H, q, C7-H, J=4, 9 Hz). 3-(S,l-diacetilszemikarbazonometil)-2-cefem-4-karbonsav-metilészter. IR: hullámszámmfícm'1: 1780 (béta-laktám), 1742 (észter). UV: hullámhosszai11 nm (epszilon): 258 (17200). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,06 (3H, s, SCOCH3), 2,14 (3H, s, NCOCH3), 3,63 (2H, s, C6HSCH2-), 3,72 (3H, s, COOCH3), 5,12 (1H, d, C6-H, J = 4Hz), 5,15 (1H, d, i-csoport, J2 = 2Hz), 5,50 (1H, q, C7-H, J = 4, 9 Hz), 6,28 (1H, s, f-csoport(, 6,46 (1H, d, j-csoport, J = 2 Hz), 7,24 (5H, s, C6H5-), ,20 (1H, d, NH, J =9 Hz), 10,44 (1H, széles, NH). 14. példa 1. 0,1 g, 13. példa szerint előállított triacetil-származékot és 70 mg DDQ-t 5 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot 5 órán át 100 C°-on kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :3 benzol-etilacetát elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. 0,075g (87%) 3-(5-acetilamino-l,3,4- tiadiazol-2-il)-7-fenilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-metilésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 226-230 C° (bomlik). 2. 0,2 g diacetil-származékot és 0,16 g DDQ-t 10 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot 18 órán át 40C°-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kifejlesztőszer: 1 : 1 etilacetát-benzol). Az eljárás eredményeként 0,162 g (89%) megfelelő 3-tiadiazol-származékot kapunk (lásd az 1. pontot). Op.: 225-229 C° (bomlik). IR: hullámszám^ax cm-1: 1782 (béta-laktám), 1740 (észter), 1696 1665 (CONH). UV: hullámhossZmax nm (epszilon): 250 (5100), 313 (17700). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,22 (3H, s, NHCOCH3), 3,60 (2H, s, C6H5-CH2-), 3,68 (3H, s, COOCH3), 5,23 (1H, d, C6-H, J = 4Hz), 5,5Ó (1H, q, C7-H, J = 4, 9 Hz), 5,60 (1H, d, i-csoport, J = 2 Hz), 7,28 (5H, s, C«HS-), 7,63 (1H, d, j-csoport, J = 2 Hz), 9,22 (1H, d, NH, J = 9 Hz). 15. példa 60 mg 3-formil-7-tienilacetamido-2-cefem-4-karbonsavat 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz difenil-diazometánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük és az oldószert csökkentett nyomáson le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
