172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
9 172729 10 3,73 (2H, s, a-csoport), 3,78) 3H, s, COOCH3), 5,12 1H, d, C«-H), 5,58 (1H, q, C7-H), 6,91 (2H, m, b-csoport), 7,20 (1H, s, d-csoport), 7,22 (1H, m, c-csoport). 3. példa 0,3 g, az 1. példa szerint előállított tioszemikarbazont 3 ml piridinben szuszpendálunk és 8 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. így tiszta oldatot kapunk, amelyet hideg vízbe öntünk és etilacetáttal kirázunk. A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, híg sósavval és nátriumklorid oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 1 :1 etilacetát-benzol eleggyel fejlesztjük ki. 0,28 g megfelelő triacetil-tioszemikarbazon-származékot kapunk. IR: hullámszánimax cm-1: 1782 (béta-laktám), 1730 (COCH3), 1675 (CONH). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,18 (3H, s, SCOCH3), 2,37 6H, s, NCOCH3), 3,73 (3H, s, COOCH3), 3,73 (2H, s, a-csoport), 3,79 (2H, s, C2-H), 5,11 (1H, d, C6-H), 5,78 (1H, q, C7-H), 6,89 (2H, m, b-csoport), 7,15 (1H, s, d-csoport), 7,28 1H, m, c-csoport). 4. példa 0,1 g triacetil-tioszemikarbazont 5 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,07 g 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinont (DDQ). Az elegyet 7 órán át 100C°-on kevertetjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3 : 1 etilacetát-benzol eleggyel eluáljuk. 0,078 g 3-(5-acetamido-l,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert kapunk színtelen tűk formájában. Op.: 237-240 C°. Elemanalízis: a C18Hi7NsOsS3 képletre: számított: C= 45,08%, H = 3,57%, N= 14,60%, S =20,06%, talált: C =45,06%, H = 3,56%, N =14,46%, S =19,87%. IR: hullámszámmax cm-1: 1782 (béta-laktám), 1736 (COOCH3), 1690 (NHCOCH3), 1650 (NHCO). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,18 (3H, s, NHCOCH3), 3,66 (3H, s, COOCH3), 3,74 (2H, s, a-csoport), 3,99 (2H, dd, C2-H), 5,24 (1H, d, C6-H), 5,80 (1H, q, C7—H), 6,90 (2H, m, b-csoport), 7,30 (1H, m, c-csoport), 9,2 (1H, d, NH). 5. példa 0,1 g diacetil-tioszemikarbazont 5 ml száraz dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,07 g 2,3-diklór-5,6-didanobenzokinont, majd az elegyet egy éjjelen át 45C°-on kevertetjük. A reakcióelegyet a 4. példában leírt eljárással dolgozzuk fel, 0,08 g 3-(5-acetamido-l,3,4-tiadiazolil-2-(7-(tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert kapunk. 6. példa 3,5 g 3-formil-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsavat kevertetés mellett 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,3 g difenildiazometánt és a kevertetést 30 percig folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot petroléterrel mossuk. 4,9 g megfelelő 3-formil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám^ax cm-1: 1785 (béta-laktám), 1733 (-COOCH-fenil), 1704 (-CHO), 1650 (CONH). UV: hullámhosszba^11 nm (epszilon): 285 (19400). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,41 és 3,91 (1Hx2, dd, C2-H), 3,74 (2H, s, e-csoport), 5,25 (1H, d, C6-H), 5,90 (1H, q, C7-H), 7,03 (1H, s, -CH(C«H5)2), 7,02-7,5 (10H, m, fend), 9,22 (1H, d, NH), 9,44 (1H, s, -CHO). 7. példa 2.4 g 3-formil-cefem-benzhidrilésztert és 0,47 g tioszemikarbazidot 6 ml dimetilszulfoxidban oldunk, az oldatot 1 órán át 45 C°-on kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 2,6 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszám^ax cm'1: 1780 (béta-laktám), 1720 (észter), 1633 (amid). UV: hullámhosszba®“ nm (epszilon): 350 (27800). NMR (DMSO—dg, ppm): 3,53, 4,52 (2H, dd, C2 • H), 3,57 (2H, s, a-csoport), 5,19 (1H, d, Cg-H), 5,79 (1H, q, C7-Hj, 6,9 (2H, m b-csoport), 7,2-7,5 (1H, m, aromás H), 8,23 (1H, g-csoport). 8. példa 1.5 g 7. példa szerint előállított tioszemikarbazont 30 ml ecetsavanhidrid és 15 ml ecetsav elegyében oldunk és 20 órán át 50 C°-on kevertetjük az oldatot. A fölös ecetsavanhidridet és ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék az A) és B) diacetil-származék 1 : 1 arányú keveréke. A keveréket szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 2:1 diklórmetán-etilacetát eleggyel fejlesztjük ki. Az első frakcióból 0,8 g A) vegyületet, a második frakcióból pedig 0,6 g B) vegyületet kapunk. A) vegyület. IR: hullámszámbax cm'1: 1782 (béta-laktám), 1765 (CH3CO), 1705 (észter), 1680 (CONH). UV: hullámhosszba11 nm (epszilon): 274 (19700). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
