172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
7 172729 8 gerii. Ezek a U általános képletű vegyületek u.i. hatékonyabbak, mint az eddig ismert cefalosporinok, míg pl. vese-toxicitásuk alacsonyabb, mint az ismert cefalosporinoké (pl. a cefazoliné). így ezek a vegyületek kiváló terápiás hatást mutatnak ilyen baktériumok által okozott fertőzések kezelésében, emberekben és állatokban. Az ismert cefalosporinokhoz hasonlóan a találmány szerinti II általános képletű vegyületek bevihetők per os vagy parenterálisan, különböző szilárd vagy folyékony alakokban, pl. por, oldat, szuszpenzió stb. alakjában, önmagukban vagy egy fiziológiailag elfogadható hordozóval vagy töltőanyaggal a meghatározott gyógyszerkikészítési eljárások szerint keverve. A fent említett baktériumok által okozott különböző emberi betegségek kezelésére különösen az alábbi, találmány szerinti vegyületek látszanak javasolhatónak: 3-(5-amino-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-(5-acetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-i])-7--(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-(5-acetamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-7--(2-tiazolil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-(5-acetamido-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(4-piridiltioacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-{5-acetamido-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(2-iminotiazolin-4-il)-acetamido-3-cefem-4- -karbonsav-nátriumsó, 3-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(fenilglicilamidoÿ3-cefem-4-karbonsav, 3-(5-acetamido-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(4-hidroxifenilglidlamido)-3-cefem-4- -karbonsav, 3-(5-acetamido-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(dklopropflglicilamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-ciklobutilglicilamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(5-acetamido-l ,3,5-tiadiazol-2-il)-7- -(ciklohexen-1 -ilglicüamido)-3-cefem-4- -karbonsav, 3-(5-amino-1,3,5-tiadiazol-2-il)-7- -(2-iminotiazolin-4-ilacetamido)-3- -cefem-4-karbonsav, 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(2-iminotiazolin-4-ilacetamido)-3- -cefem-4-karbonsav-nátriumsó, 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7- -(4-hidroxifenilglicilamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(4-piridiltioacetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il>7 -(2- -iminotiazolin-4-ilacetamido)-3-cefem-4- -karbonsav-nátriumsó, 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(fenilglicilamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(4-hidroxifenilglicilamido)-3-cefem-4-kar bonsav, 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(tetrazol-l-üacetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(5-acetamido-l ,3,4-triazol-2-iI)-7-(4-hidroxifenilgli cilami do)-3-cefem-4-karbonsav, 3-(5-acetamido-l ,3,4-triazol-2-il)-7- -(2-iminotiazolin-4-ilacetamido)-3-cefem-4- -karbonsav-nátriumsó, 3-(5-acetamido-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7- -(4-hidroxifenilglicilamido)-3-cefem-4-karbonsav és a 3-(5-acetamido-l,3,4-tiadiazol-2-il)-7-/: 2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido :/ -3-cefem-4-karbonsav. Ezeket a vegyületeket előnyösen parenterálisan (nem per os) visszük be kb. 5-20 mg/testsúly-kg napi dózis-szinten, 3—4 rész-adagra elosztva. A találmány illusztrálására a következő példákat mutatjuk be. Az NMR-színképek részletezésénél betűvel jelölt csoportokat a rajz-oldalakon ábrázoljuk. 1. példa 0,915 g 3-formil-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert 11 ml dimetilszulfoxidban oldunk és hozzáadunk 0,25 g tioszemikarbazidot. Az elegyet 3 órán át kevertetjük, hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 0,97 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk színtelen tűk formájában. Op.: 202-204 0°. IR: hullámhossz cm-1: 1780 (béta-laktám), 1720 (észter), 1660 (amid). UV: hullámhosszba* nm (epszilon): 238 (13200), 348 (27500). NMR(DMSO-d6, ppm): 3,76 (2H, s, a. csoport), 3*82 (3H, s, -COOCH3), 5,19 (1H, d, C6-H), 5,75 (1H, q, C7-H), 6,94 (2H, m, b-csoport), 7,30 (1H, m, c-csoport), 9,17 (1H, d, =NH). 2. példa 0,5 g, az 1. példa szerint előállított tioszemikarbazidot 10 ml dimetilacetanúdban oldunk és az oldathoz 10 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 18 órán át 55 C°-on kevertetjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 3 :2 etilacetát-benzol elegyet alkalmazunk. 0,48 g tioszemikarbazon-diacetátot kapunk halványsárga kristályok alakjában. IR: hullámhossZbfx cm-1: 1780 (béta-laktám), 1718 (-COOCH3), 1660 (CONH), 1605 (kettőskötés). NMR (DMSO-d6, ppm): 2,04 (3H, s, SCOCHj), 2,19 (3H, s, NCOCH3), 3,38 (2H, dd, C2-H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
