172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
5 172729 6 lúgos körülmények között. Ilyen csoport pl. a difenilmetil-, p-nitrobenzil-, egy helyettesített fenil-, egy rövidszénláncú alkil-szulfoniletil-, pivaloiloximetil- stb. csoport. Más kitüntetett észterezett karboxilcsoportok olyan R3 csoportot tartalmaznak, amely oxidációval vagy redukcióval eltávolítható, amilyen pl. a triklóretil-, benzil- stb. csoport. Ugyancsak előnyben részesítjük olyan -COOR3 csoportok alkalmazását, amelyek hidrogénezéssel könnyen a szabad karboxilcsoporttá alakíthatók, amilyen pl. a nitrofenil-l-tio-karbonil-csoport. Az I általános képle tű hidrazinvegyületekben, a másik kiindulási anyagban az X adott esetben helyettesített iminocsoport pl. a következő helyettesítőket tartalmazhatja: rövidszénláncú alkilcsoport, pl. metil-, etil- stb., hidroxil-, merkapto-, amino-, morfolino-, karboxil-, szulfo-, karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, alkoxikarbonil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, aciloxi- vagy morfolinokarbonil-csoport. A találmány szerinti eljárásban először egy 3-formil-vegyületet és egy I általános képletű hidrazinvegyületet reagáltatunk egymással. A reakció ekvimoláris, de általában ajánlatos az I általános képletű hidrazinvegyület kis feleslegét alkalmazni. A reakciót rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre, amilyenek pl. a következők: éterek, pl. dimetilszulfoxid, dimetilformamid, dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter stb., alkoholok, pl. metanol, etanol, butanol, izopropanol stb., észterek, pl. etilacetát, etilformiát stb., más szerves oldószerek, pl. .a benzol, toluol, kloroform stb., vagy ezek elegyei. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között — 80 C° alatt — hagyjuk végbemenni, és a reakció 5 óra alatt rendszerint befejeződik. A III általános képletű cefem vegyületek jó kristályosodási tulajdonságokat mutatnak és önmagukban ismert tisztítási módszerekkel, pl. ioncserélő módszerrel, kromatográfiás technikával stb. tisztíthatok. A III általános képletű cefem vegyületek a reakcióelegy további kezelés nélküli felhasználásával vihetők be a következő reakcióba. Az így kapott III általános képletű cefem vegyületeket oxidativ gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Ebben a reakcióban általában olyan oxidáló ágensek használhatók, amelyek enyhe körülmények között hatnak. Ilyenek pl. a következők: diklórdicianobenzokinon, klóranil, mangándioxid, ferriklorid, N-klór- vagy brómszukcinimid, N-klór- vagy brómszulfonamid, hidrogénperoxid, acetilperoxid, ólomtetraacetát, dietilazodikarboxilát stb. Kitüntetett oxidáló ágensek (pl. diklórdicianobenzokinon, klóranil stb.) azok, amelyek semleges vagy enyhén savas körülmények között hatnak hidrogén eltávolítása közben a III általános képletű vegyületekre. A reakció oldószerben általában sima lefolyású, a kitüntetett oldószerek az éterek, pl. a dioxán, dietiléter stb., dimetilszulfoxid, dimetilformamid, acetonitril, nitrometán stb. A reakciót előnyösen 100 0° alatti hőmérsékleten folytatjuk le és ez 5 óra alatt rendszerint befejeződik. Az oxidativ gyűrűzárási reakció lefolytatható elektrooxidatív technika alkalmazásával is. Ha a cefem-gyűrűben jelenlevő kén az oxidativ gyűrűzárási reakció során Soxid képződése közben oxidálódik, az oxid önmagukban ismert módszerekkel redukálható, háromértékű foszfor-vegyületek alkalmazásával, amilyen pl. a foszfortriklorid, foszfortribromid stb., kétértékű ón- vagy vasvegyöletekkel stb. A II általános képletű cefem-vegyületek oldhatóságának növelésére és az oxidativ gyűrűzárási reakció gyorsítására a III általános képletű cefem-vegyületet a reakció előtt észterekké — pl. trimetilszilil-, dimetilizobutílszilil-, dimetilszüenil-, dimetoximetilszilil-, dibutil- ón- észterekké stb. — vagy ezek acilezett származékaivá alakíthatók. A III általános képletű cefem-vegyületek előzetes módosítása révén a II általános képletű cefalosporin-vegyületek kitermelése a legtöbb esetben növekszik. Ha pl. egy VI képletű cefem-tioszemikarbazont vetünk alá gyűrűzárási (oxidativ) reakciónak, kvantitatív kitermeléssel kapjuk a megfelelő cefalosporin-vegyületeket (III., X=S, B= -NHCO-CH3). így, ha a gyűrűzárási reakció előtt előzetes módosítást alkalmazunk, a III általános képletű cefem-vegyületek helyettesítői (B,X, R13 stb.) nem korlátozódnak arra az esetre, amikor azonosak a II általános képletű cefalosporin-vegyületeivel. A 7-aminocefem-vegyületek acilezése a 2 461 478 sz. NSzK-beli iratban leírthoz hasonló módszerrel végezhető. A kapott II általános képletű cefalosporin-vegyületek erős antimikróbás tulajdonságokkal rendelkeznek és gyógyszerként használhatók számos betegséggel, tuberkolózissal szemben, vagy eredeti formájukban, vagy kívánt esetben a védőcsoportok — pl. az acilcsoport -, a B csoporthoz kapcsolódó acilcsoportok stb. eltávolítása után, vagy szabad alakban, vagy a megfelelő szervetlen vagy szerves sóvá való átalakítás után. A II általános képletű cefalosporin-vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, pl. a következők: egy nem-toxikus kationnal alkotott sók, pl. nátrium-, kálium- stb. só, bázisos aminosawal alkotott sók, pl. arginin-, hisztidin-, ornitin-, lizin- stb. sók, vagy egy poühidroxialkilaminnal, pl. N-metilglukaminnal, dietanolaminnal, trietanolaminnal, trisz-hidroximetil-aminometánnal stb. alkotott sók. A II általános képletű vegyület felhasználható a 4-karboxilcsoport észterezése révén biológiailag aktív észter-származékká való átalakítás után is, mivel az említett észter-származékok megnövekedett vérszintet és/vagy hosszabb aktivitás-tartamot és/vagy fokozott felszívódást a bélből stb. eredményeznek. Erre a .álra használható észter-maradékokként pl. a következők említhetők: alkoximetil-, alfa-alkoxietil- és más alfa-alkoxi-alfa-helyettesített metilcsoportok. pl. metoximetil-, etoximetil-, izopropoximetil-, alfa-metoxietil-, alfa-etoxietü- stb., alkiltiometilcsoportok, pl. metiltiometil-, etiltiometil-, izopropiltiometil- stb., és aciloximetil- és alfa-aciloxi-alfa-helyettesített metilcsoportok, pl. pivaloiloximetil-, alfa-acetoxibutilstb. csoport. A II általános képletű cefalosporin vegyületek széles és hatásos antimikróbás spektrummal rendelkeznek, amelyek aktivitást mutatnak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben, és különösen olyan Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis és Proteus rett-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
