172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
31 172729 32 J - S Hz), 5,80 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 6,83 (s, CH0î ), 7,0-7,4 (m, fenil), 9,37 (d, NH, J = 8Hz). L-(+): NMR (DMSO-d6, ppm): 1,41 (s, terc-Bu), 2,90 (s, NMe2), 3,67, 3,91 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 4,69 (s, CH0), 5,14 (d, Ce~H, J = 5 Hz), 5,72 (q. C7-H, J =5, 8 Hz), 6,83 (s, CH02), 9,26 (d, NH, J = 8 Hz). 52. példa 0,4 g 3-tiadiazol-benzhidrüésztert (amelyet az 51. példa szerint állítottunk elő) 2 ml anizolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szüljük, és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldatot felvisszük egy Amberlite XAD—II. oszlopra és az oszlopot vízzel eluáljuk. 7-íalfa-karbo xi f enilacetamido)-3-(5-dimetilaminO' 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk (diasztereo-izomerek 1 :1 arányú keveréke). IR: hullámszárrimax cm-1: 1764 (béta-laktám), 1660 (amid), 1603 (karboxilát). D-(-): NMR (D20, ppm): 3,11 (s, NMe2), 3,71, 4,03 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,00 (s, CH0), 5,22 (d, Cé-H, J = 4Hz), 5,78 (d, C7-H, J = 4Hz), 7.42 (s, fenil). L-(+): NMR (D20, ppm): 3,11 (s, NMe2), 3,66, 3,95 (ABq, C2-H, J= 18 Hz), 5,00 (s, CH0), 5,18 (d, C6-H, J = 4Hz), 5,78 (d, C7-H, J = 4Hz), 7.42 (s, fenil). 53. példa 1,1 g 7-amino-3-(5'dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2- -il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (előállítását lásd a 26. példában), 0,68 g N-terc-butoxikarbonil- D-(—)-p-hidroxiícnilg)icin és 1,12 g N-ciklohexil-N’-[2-(4-morfoliniiyetilj'karbodiimid-mezo-p-tcluolszulfonát keverékét 16 ml abszolút tetrahidrofuránban 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot etilacetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz 2 :1 diklórmetán-etiíacetát elegyet használunk. 0,705 g 7-N-terc-butoxikarbonil-D-(-)-p- h i d r o x i fenilglicinamido-3-(5 -dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszánimUajx1 cm'1: 1785 (béta-laktám), 1720 (észter). NMR (DMSO—d6, ppm): 1,40 (9H, s, trimetilmetil), 2,90 (6H, s, NMe2), 3,83 (2H, ABq, C2~H, J = 18Hz), 5,16 (1H, d. C6-H, J = 4Hz), 5,20 (1H, d, CHCO, J = 7 Hz), 5,84 (1H, q, C7-H, J = 4, 9 Hz), 6,85 (1H, s. CH02), 7,1-7,4 (15H, m, NH és fenil), 9,14 (1H, d, NH, J -9 Hz). 0,44 g 3-tiadiazol-benzhidrilészter (előállítását lásd az 53. példában), 3,0 ml anizol és 5 ml trifluorecetsav elegyét 45 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk, így a megfelelő karbonsav trifluorecetsavas sóját kapjuk. A sót Amberlite XAD-II. oszlopon kromatografáljuk, amelyet vízzel és 13%-os etanollal eluálunk. 0,18 g 7-D(—)-p-hidro xifenilglicinamido-3-(5-dimetilamino-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszámm'Vx1 cm'1: 1770 (béta-laktám), 1685 (amid), 1610 (karboxilát). NMR (DMSO-ds, ppm): 3,02 (6H, s, NMe2), 3,60, 3,96 (2H, dd, C2-H. J=18Hz), 4,90 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,02 (1H, d, CHCO, J » 7 Hz), 5,62 (1H, q, C7-H, J = 5, 8 Hz). 54. példa 55. példa 0,540 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (előállítását lásd a 26. példában), 0,450 g N-terc-butoxikarbonil-D-(-)-fenüglicin és 0,556 g N-ciklohexil-N ’- f 2-(4-morfolinil)-etil]-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfonát keverékét 10 ml abszolút tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 40 percen át kevertetjük. A 43. példában leírt módon való feldolgozás után 0,495 g 7-N-terc-butoxikarbonil-D-(-)-fenilglicinamido-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Op.: 175-178 C° (bomlik). IR: hullárnszárnmlí1 cm'1: 1790 (béta-laktám), 1725 (észter), 1695, 1665 (amid). NMR (CDCI3, ppm): 1,40 (s, trimetilmetil), 2,90 (s, NMe2), 3,57, 4,06 (ABq, C2-H, J=18Hz), 4,94 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,22 (d, CHN, J = 7 Hz), 5,68 (d, NHCOO, J = 7Hz), 5,82 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,75 (d, CONH, J = 9Hz), 6,95 (s, CH02), 7,0-7,5 (m, aromás H). 56. példa 0,495 g 3-tiadiazol-benzhidrilészter (előállítását lásd az 55. példában), 5 ml anizol és 15 ml trifluorecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. A csapadékot vízben oldjuk és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, etanolla, majd éterrel mossuk. így 0,15 g 7-D-(—)-feniIglicinamido-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszámmax cm'1: 1760 (béta-laktám), 1610 (karboxilát). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
