172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
33 172729 34 NMR (D20, ppm): 3,30 (s, NMe2), 3,70 (széles váll, C2-H), 5,16 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,22 (s, CHN, 5,80 (d, C7-H, J = 5 Hz), 7,5 (s, aromás H). 59. példa 0,202 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ü)-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (előállítását lásd a 32. példában), 0,08 g szin-2-metoxiiminofenilecetsav és 0,190 g N-ciklohexil-N’-[2-(4-morfolmil)-etil]-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfonát elegyét 5 ml abszolút tetrahidrofuránban 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az etilacetátos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3 :1 diklórmetán-etilacetát elegyet alkalmazunk 0,09 g 7-(2-metoxiimino-2- -fenilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrílésztert kapunk. IR: hullámszámmfí cm-1: 1795 (béta-laktám), 1730 (észter). 1667 (amid). NMR (CDCI3, ppm): 2,52 (3H, s, metü), 3,73, 4,17 (2H, dd, C2-H, J = 19Hz), 4,06 (3H, s, metoxi), 5,18 (1H, d, C6-H, J = 5Hz), 6,08 (1H, q, C,-H, J = 5, 9 Hz), 6,98 (1H, s, CH02), 7,2-7,7 (15H, m, fenü). 60. példa 0,07 g 7-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-3-(5- -metil-l,3,4-tiadiazol-2-ü)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (előállítását lásd az 59. példában), 2 ml anizol és 4 ml trifluorecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szüljük és éterrel mossuk. 0,046 g 7 -( 2 - m etoxiimino-2-fenilacetamido)-3-(5 -metil-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: huüámszámjL“^1 cm-1: 1780 (béta-laktám). NMR (DMSO-d6, ppm): 2,73 (3H, s, metü), 3,96 (3H, s, metoxi), 3,98 (2H, széles váll, C2-H), 5,36 (1H, d, Cé-H, J = 5 Hz), 5,98 (1H, q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 7,3-7,7 (5H, m, fenil-H), 9,82 (1H, d, NH, J = 8 Hz). 63. példa 1,5 g foszforpentoxidot 13 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz -40 C°-on való kevertetés közben hozzáadjuk 1,2 g piridin 13 ml diklórmetánnal elkészített ddatát. A kapott elegyhez hozzáadunk 1,6 g 7-tienilacetamido-3-(5- -acetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-U)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 32 ml diklórmetánban —40 C°-on. 1 órán át 0C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 6 g n-butanolt —40 C°-on való kevertetés mellett. A 26. példában leírt módon való feldolgozás után a- kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1 :1 etüacetát-diklórmetán eleggyel végezzük. 0,522 g 7-amino-3-(5-acetüamino-l,3,4-tiadiazol-2- -U)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunl halványsárga tűk alakjában. Op.: 165-170 C° (bomlik). IR: hullámszám^aí cm-1: 1780 (béta-laktám), 1725 (észter), 1695 (amid). NMR (CDCI3, ppm): 1,80 széles, NH2), 2,30 (s, COCH3), 3,72, 3,98 (ABq, C2-H, J= 18 Hz), 4,86 (d, C6-H, J = 5Hz), 5,04 (d, C7-H, J = 5Hz), 6,94 (s, CH02), 7,0-7,4 (m, aromás H). 64. példa 0,169 g, a 63. példa szerint előállított 7-amino-benzhidrüészter, 0,125 g N-terc-butoxikarbonü-D-(—)-fenilglicin és 0,125 g N-ciklohexil-N’-[2-(4-morfolinil)-etü]-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát elegyét 5 ml abszolút tetrahidrofuránban 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A 43. példában leírt módon való feldolgozás után a kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1 : 1 etilacetát-benzol eleggyel végezzük. 0,2 g 7-D-(-)-alfa-terc-butoxikarbonilamino-fenilacetamido-3-(5-acetüamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrílésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 213-215 C°. IR: hullámszánimax cm“1: 1790 (béta-laktám), 1720 (észter), 1700 (amid). NMR [CDCI3-DMSO-dÄ (nyom), ppm]: 1,45 (s, trimetü), 2,23 (s, COCH3), 3,63, 3.95 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,05 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,42 (d, CHN), 5,86 (q, C7-H, J = 5 Hz, (9 Hz), 6,10 (d, benzilamino), 6,91 (s, CH02), 7,0—7,6 (m, aromás), 9,0 (d, CONH, 9 Hz), 12,2 (széles váll, NHAC). 65. példa 0,20 g, a 64. példa szerint előállított 3-tiadiazol-benzhidrilésztert 3 ml anizolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben 0 C°-on hozzáadunk 5 ml trifluorecetsavat- 30 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot petroléter hozzáadásával eldörzsöljük. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük és petroléterrel mossuk. 0,10 g megfelelő trifluorecetsavas sót kapunk. A sót Amberlite XAD-II. oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10%-os etanollal végezzük. 0,07 g 7 - D -( - ) - a 1 f a - aminofenilacetamido-3-(5 -acetüamino-1,3,4-tiadiazol-2-il-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszámmax cm“1: 1770 (béta-laktám), 1680 (amid), 1600 (karboxilát). NMR (D20, ppm): 2,38 (s, COCH3), 3,82, 4,02 (ABq, C2-H, J * 18 Hz), 5,32 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,35 (s, CHN), 5,90 (d, C7-H, J = 5Hz), 7,60 (s, aromás H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
