172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
29 172729 30 0,3 g 7-fenilacetamido-3-(5-dimetüamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter (előállítását lásd a 46. példában), 2 ml anizol és 3 ml trifluorecetsav elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldatot felvisszük egy Amberlite XAD—II. oszlopra és az oszlopot vízzel, majd 10%-os etanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 0,2g 7-fenilacetamido-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszánimax cm-1: 1768 (béta-laktám), 1660 (amid), 1610 (karboxilát). NMR (D20, ppm): 3,12 (6H, s, NMe2), 3,70 (2H, s, CH2 0), 3,71, 4,02 (2H, dd, C2-H, J2 18 Hz), 5,19 (1H, d, C6-H, J2 5 Hz), 5,70 (1H, d, C7-H, J = 5 Hz), 7,38 (5H, s, fenil). 47. példa 48. példa 0,25 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l,3)4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter, 0,1 g szin-2-metoxiimino-fenilecetsav és 0,24 g N-ciklohexil-N’-[2-(4-morfolinil)-etil]-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfonát elegyét 15 ml abszolút tetrahidrofuránban 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz 2 :1 diklórmetán-etilacetát elegy et alkalmazunk. 0,14 g 7 •( 2- me toxiimino-2-fenilacetamido)-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám^fx cm"1: 1790 (béta-laktám), 1725 (észter), 1663 (amid). NMR (CDClj, ppm): 2,96 (6H, s, NMe2), 3,74, 4,26 (2H, dd, C2-H, J = 18Hz), 5,17 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 6,04 (1H, q, C7-H, J = 4, 8 Hz), 7,00 (1H, d, NH, J = 8 Hz), 7,02 (1H, s, CH02), 7,2—7,7 (15H, m, fenil). 49. példa 0,11 g 7-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrüészter (előállítását lásd a 48. példában), 2 ml anizol és 4 ml trifluorecetsav keverékét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 0,058 g 7-(2-meto xiimino -2-fenilacetamido)-3-(5-dimetilamino-l ,3,4- -tiadiazol-2-ü)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszámJí^x1 cm"1: 1800 (béta-laktám). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,11 (6H, s, NMe2), 3,84, 4,08 (2H, dd, C2-H, J = 18 Hz), 3,95 (3H, s, metoxi), 5,32 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,94 (1H, q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 7,3-7,7 (5H, m, fenil), 9,79 (1H, d, NH, J = 9Hz). 50. példa 0,46 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 40 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz kevertetés közben 5 C°-on hozzáadunk 0,197 g alfa-szulfofenilacetilkloridot és 0,102 g NN-dimetilanilint. 30 perc múlva a reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 3 ml anizolban és 4 ml trifluorecetsavban oldjuk kevertetés közben szobahőmérsékleten és a kevertetést 20 percen át folytatjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldatot Amberlite XAD-II. oszlopra visszük fel és az oszlopot vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 0,133 g 7-D(— )-alfa-szulfofenilacetamido-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszám^ax cm"1: 1762 (béta-laktám), 1672 (amid), 1608 (karboxilát). MNR: (D20, ppm): 3,10 (6H, s, NMe2), 3,63, 3,88 (2H, dd, C2-H, J = 18Hz), 5,10 (1H, s, a CH(S03)Na csoport hidrogénje), 5,17 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,76 (1H, d, C7-H, J = 5 Hz), 7,3-7,8 (5H, m, fenil). 51. példa 0,493g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert (előállítását lásd a 26. példában) 22 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz kevertetés és jéggel való hűtés mellett hozzáadunk 0,5 g terc-butilfenilmalonilkloridot és 0,121 a N,N-dimetilanilint. 30 perc múlva a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást n-hexán-etilacetát eleggyel (1 :3) végezzük. 0,5 g 7- ( 2- terc-butoxikarbonilfenilacetamido)-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk (diasztereoizomerek 1 :1 arányú keveréke). IR: hullámszám^ax cm"1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1690 (amid). D-(-): NMR (DMSO-d6, ppm): 1,38 (s, terc-Bu), 2,88 (s, NMe2), 3,80, 4,05 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 4,71 (s, CH0), 5,27 (d, C6-H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
