172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
27 172729 28 dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szűrjük, majd éterrel mossuk. A terméket tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az aktív szén szűréssel való eltávolítása után az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 80 mg 3-(5-dimetilamino-I,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsavat kapunk halványsárga tűk alakjában. Op.: 172—174 C° (bomlik). IR: hullámszámm'a?1 cm-1: 1775 (béta-laktám), 1650 (amid). NMR (DMSO-d6) ppm): 3,08 (6H, s, CH3), 3,75 (2H, s, e-csoport), 3,91 (2H, ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,19 (1H, d, C6-H, J » 5 Hz), 5,74 (1H, q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,9 (2H, m, b-csoport), 7,3 (1H, m, c-csoport), 9,17 (1H, széles d., NH, J = 9 Hz). 43. példa 0,464 g 7-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter) előállítását lásd a 32. példában), 0,378 g N-terc-butoxikarbonil-D(-)-fenilglicin és 0,634 g N-ciklohexil-N’-[2-(4- -morfolinil)-etil]-karbodiimid-mezo-p-toluolszulfbnát keverékét 10 ml abszolút tetrahidrofuránban 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az etilacetátos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :1 benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. 0,564 g 7-N-terc-butoxikarbonil-D(—)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 207-210 C (bomlik). IR: hullámszám^fí cm'1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1665 (amido). NMR (CDCI3, ppm): 1,40 (9H, s, trimetilmetil), 2,48 (3H, s, CH3), 3,79 (2H, dd, Ca-H, J = 19 Hz), 4,98 (1H, d, C«-H, J = 5Hz), 5,25 (1H, d, az aminoacetÚ-csoport alfa-hidrogénje, J = 7 Hz), 5,65 (1H, d, az aminoacetil-csoport amino-hidrogénje, J = 7Hz), 5,88 (1H, q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,92 (1H, s, COOCH), 7,0-7,5 (15H, m, fenil). 44. példa 0,3 g 7-N-terc-butoxikarbonil-D(-)-fenilglicinamid o- 3- ( 5- me t il-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-(3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter — előállítását lásd a 43. példában -, 3 ml anizol és 9 ml trifluorecetsav elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és éténél mossuk, így a megfelelő karbonsav trifluorecetsavas sóját kapjuk. A sót Amberlite XAD-II- oszlopon kromatografáljuk, a kifejlesztőszer 10%-os etanol. 0,117 g 7-D(—)-fenilglicinamido-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszám^gx cm'1: 1770 (béta-laktám), 1690 (amid), 1600 (karboxilát). NMR (D70, ppm): 2,72 (3H, s, CH3), 3,80 (2H, dd, C2-H, J = 19 Hz), 5,20 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5.26 (1H, s, acetamino-csoport), 5,80 (1H, d, C7-H, J = 5 Hz), 7,54 (5H, s, fenil). 45. példa 0,625 g porított foszforpentoxidot 20 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben -40 C°-on 0,474 g piridint adunk. A kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 0,422 g 7-tienilacetamido-3-(5-dimetilamino-l ,3,4- -tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav (előállítását lásd a 42. példában), 10 ml diklórmetán és 0,242 g dimetilanilin elegyét, majd 0,3 ml dimetildiklórszilánt -40C°-on való kevertetés közben. 30 percen át 0C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk —40 C°-on való kevertetés közben és az elegyet hideg vízbe töltjük. A vizes réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH 5,5-re semlegesítjük és diklórmetánnal háromszor mossuk. Az oldatot felvisszük egy Amberlite XAD-II. oszlopra, amelyet vízzel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 0,140 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszám^ax cm"1: 1740 (béta-laktám), 1630 (karboxilát). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,00 (6H, s, NMe2), 3,60, 4,02 (2H, ABq, C2-H, J = 18 Hz), 4,58 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 4,95 (1H, d, C7-H, J = 5 Hz). 46. példa 0,491 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol- 2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 16 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 0,160 g fenilacetilkloridot és 0,10 g trietilamint kevertetés mellett, jéghűtés alkalmazásával és a kevertetést és hűtést 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :3 benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk. 0,51 g 7-fenilacetamido-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2- -il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrüésztert kapunk. IR: hullámszám^ax cm"1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1665 (amid). NMR (DMSO-d6, ppm): 288 (6H, s, NMe2), 3,50 (2H, s, 0CH2), 3,76, 4,02 (2H, ABq, C2~H, J = 18 Hz), 5,20 (1H, d, C6-H, J = 5Hz), 5,78 (1H, q, C7-H, J = 8, 5 Hz), 6,84 (1H, s, CH02), 7,0-7,4 (15H, m, fenil), 9,18 (1H, d, NH, J = 18 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
