172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
25 i72729 26 NMR (DMSO—d6, ppm): 3,07 (6H, s, N(CH3)2), 3,77 és 4,01 (2H, dd, J = 18 Hz, f-csoport), 5,08 (1H, s, benzhidril-csopcrt), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H), 5,75 (1H, q, J = 5, 9 Hz, C7-H), 7,1-7,5 (5H, m, fenil), 8,79 (1H, d, J = 9 Hz, CONH). 37. példa 0,15 g sót, amelyet a 36. példa szerint állítottunk elő, 3 ml vízben oldunk és az oldatot felvisszük egy Amberlite XAD—II. oszlopra és ezt vízzel, majd 10%-os etanollal kifejlesztjük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 0,12 g 7-D(-)-alfa-hjdroxifenilacetamido-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszárnmax cm'1: 1775 (béta-laktám), 1670 (amid), 1620 (karboxilát). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,07 (6H, s, CH3), 3,77, 4,01 (2H, Abq, C2-H, J = 18Hz), 5,08 (1H, s, oximetilén), 5,18 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,75 (1H, q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6.3 (1H, széles váll, OH), 7,1-7,5 (5H, m, fenü), 8,79 (1H, d, NH, J = 9 Hz). 38. példa 0,2 g 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazcl-2-il)-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter - amelyet a 31. példa szerint állítottunk elő — és 0,1 g 2,4-dioxo-5-fenil-l,3-dioxolán 10 ml vízmentes diklórmetánnal előállított eíegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, a kifejlesztőszer 1 :1 benzol-etilacetát elegy. 0,2 g 7-D(—)-alfa-hidroxifenilacetamido-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 188-190 C° (bomlik). IR: hullámszám^aí cm'1: 1770 (béta-laktám), 1718 (észter), 1670 (amid). NMR (CDClj, ppm): 2,48 (3H, s, CH3), 3,88 (2H, dd, C2-H, J2 19 Hz), 5,05 (1H, d, C6-H, J=5Hz), 5,14 (1H, s, oximetilén), 5,85 (1H, q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,92 (1H, s, COOCH), 7,0-7,6 (15H, m, fenil), 8,06 (1H, d, NH, J = 9Hz). 39. példa 0,10 g 7-D(—)-alfa-hidroxifenilacetamido-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4'karbonsav-benzhidrilésztert — amelyet a 38. példa szerint állítottunk elő —, 1 ml anizol és 3 ml trifluorecetsav elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk. 60 mg 7-D(—)-alfa-hidroxifenilacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 146-152 C° (bomlik). IR: hullámszánimax cm'1: 1780 (béta-laktám) NMR (DMSO-dä, ppm): 2,70 (3H, s, CH,), 3,92 (2H, dd, C2-H, J = 19 Hz), 5,08 (1H, s, oximetilén), 5,20 (1H, d, C6-H, J = 5 Hz), 5,78 (íH. q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 7,1-7,5 (5H, m, feni!). 8,85 (1H, d, NH, J - 9 Hz). 40. példa 0,13 g 3-morfolinotiadiazol-4-karbonsav-benzhidrilészter - amelyet a 28. példa szerint állítottunk elő —, 3 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav keverékét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot vízmentes éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és nátriumhidrogénkarbonái telített vizes oldatában oldjuk. Az oldatot felvisszük egy Amberlite XAD-II. oszlopra és vízzel, majd 10%-os etanollal fejlesztjük ki. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 66 mg 3-(5-morfolino-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszámmax cm'1: 1770 (béta-laktám), 1663 (amid), 1600 (karboxilát). NMR (D20, ppm): 3,5—3,9 (8H, m, morfolino-protonok), 3,93 (2H, s, e-csoporf), 3,83, 4,18 (211, dd, f-csoport, J = 18Hz), 5,27 (1H, d, Cfi-H, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d,C7-H, J=5Hz), 7,1-7,2 (2H, m, b-csoport), 7,4-7,6 (1H, m, c-csoport). 41. példa 0,70 g 3-formii-7 tienilacetamido-3-cefem-44:arbonsav és 0,24 g 4,4-dimetiltioszemikarbazid 4 ml dimetilszulfoxiddal elkészített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó kristályokat szűrjük, és éterrel mossuk. 0,8 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk. Op.: 165-168 C° (bomlik). IR: hullámszámTM1“1 cm'1: 1765 (béta-laktárn), 1650 (amid). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,22 (6H, s, CH3), 3,73 (2H, s, e-csoport), 3,80 (2H, ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,14 (1H, d, C6-H, I - 5 Hz), 5,70 (1H, q, C7-H, J = 4, 9 Hz), 6,8 (2H, m, b-csoport), 7,3 (1H, m, c-csoport), 8,35 (1H, s, d-csoport), 9,14 (1H, széles váll, NH, J = 9 HZ). 42. példa 0,1 lg, a 41. példa szerint előállított tioszemikarbazont 6 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 50 mg DDQ-t, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
