172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
21 172729 22 IR: hullámszánimfí cm 1: 1640, 1538, 1418, 1180, 1130, 1000, 800. 30. példa 7,89 g, a 29. példa szerint előállított tioacetohidrazont 70 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 3,2 g DDQ-t, majd 45C°-on kevertetjük 5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűr let et csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, majd 1 :1 etilacetát-benzol eleggyel kifejlesztjük. 6,4 g 3-(5- -metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 192-194 C° (bomlik). IR: hullámszámmax cm-1: 1785 (béta-laktám), 1730 (észter). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 307 (11 900). NMR (DMSO-d6, ppm): 2,5 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,8, 4,04 (2H, dd, J = 18Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, q, J = 5, 9 Hz), 6,85 (2H, m), 6,91 (1H, s), 7,0-7,4 (11H, m), 9,22 (1H, d, J = 9 Hz). Elemanalízis: a C29H24N4O4S3 képletre: számított: C =59,16, H = 4,11, N = 9,52, S = 16,34, talált: C = 58,94, H = 3,94, N = 9,64, S =16,34. 31. példa 0,2 g 3-tiadiazol-4-karbonsav-benzhidrilészter, 3 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav elegyét jeges hűtés mellett 20 percen át kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot petroléter hozzáadásával eldörzsöljük. A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük és éténél mossuk. 0,14 g 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2- -il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsavat kapunk halványsárga tűk alakjában, op.: 194—196 C° (bomlik). A kristályokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk és az oldatot felvesszük egy Amberlite XAD-II. oszlopra. Vízzel, majd 10%-os etanollal végzett elúdó után a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszám^lx cm-1: 1770 (béta-laktám), 1660 (amid), 1610 (karboxilát). UV: hullámhosszai? nm (epszilon): 305 (12 800). NMR (DjO, ppm): 2,75 (3H, s), 3,78, 4,02 (2H, dd, J * 18 Hz), 3,91 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,03—7,4 (1H, m). 3,75 g foszforpentoxidot 60 ml diklórmetánban oldunk és az így kapott szuszpenzióhoz kevertetés mellett -15C°-on hozzáadunk 2,844 g piridint. A kapott keverékhez hozzáadunk 3,528 g, 30. példa szerint előállított 3-tiadiazol-4-karbonsav-benzhidrilésztert 60 ml diklórmetánban oldva, —5 C°-on. 1 órán át 0C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 6,6 g metanolt -30 C°on való kevertetés mellett és a keveréket hideg vízbe öntjük és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1 :1 etilacetát-benzol eleggyel végezzük. 2,3 g 3-(5-metiI-l,3,4~ tiadiazol-2-il)-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk halványsárga tűk alakjában. Op.: 162-164 0° (bomlik). IR: hullámszám^ax cm'1: 1790 (béta-laktám), 1735 (észter), 1620 (kettőskötés). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 307 (10 500). NMR (CDClj, ppm): 2,1-2,4 (2H. széles), 2,46 (3H, s), 3,68, 4,06 (2H, dd), 4,80 (1H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5Hz), 6,92 (1H, s), 7,0-7,5 (10H, m). 32. példa 33. példa 0,103 g (13 mmól) diketént 2 ml száraz diklórmetánban oldunk és az oldathoz csepegtetve, kevertetés mellett 0,224 g (14 mmól) brómot adunk 7,25 ml száraz diklórmetánban oldva. A hőmérsékletet -40 C°-on tartjuk. A kevertetést és a hűtést 15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 0,439 g (1 mmól) 7-amino-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 0,101 g (1 mmól) trietilamint tartalmaz 7 ml diklórmetánban és az elegyet -30C°-on kevertetjük) az utóbbi oldat előállításához ugyancsak száraz diklórmetánt alkalmazunk). Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,540 g sárgás színű port kapunk. Ezt a port 20 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz kevertetés mellett hozzáadunk 83,6 mg tiokarbamidot és 92,4 mg nátriumhidrogénkarbonátot. 15 perc után 5 ml vizet adunk ehhez a reakcióelegyhez és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és 50 ml etilacetáttal helyettesítjük. Az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3 :1 etilacetát-aceton eleggyel végezzük. 262 mg anyagot kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 197-198 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
