172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
3 172729 4 A 3-formil-cefem-vegyületeken, a találmány kiindulási vegyületein olyan cefalosporin-vegyületeket értünk, amelyek a 3. helyzetben formil-csoportot tartalmaznak és amelyek pl. úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket (46-20707 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, 47-933 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés, amelynek nyilvánosságra hozatali száma 49-80097) oxidáljuk. A 3-formil-cefem-vegyületek a IV általános képlettel jellemezhetők — e képletben R1 jelentése adott esetben védett aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkoxicsoport és —COOR3 adott esetben észterezett karboxilcsoportot jelent -. Az adott esetben védett aminocsoport kifejezés aminocsoportot, illetve acilcsoporttal védett aminocsoportot jelent, amint ezt a következőkben részletezzük. Acilcsoportként általában olyan karbonsavakból származó acilcsoportokat használhatunk, amelyek egyenes- vagy elágazó láncúak, gyűrűsek vagy aciklusosak, és telítetlen kötéseket vagy nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomokat tartalmazhatnak. Közelebbről az acilcsoport pl. egy olyan acilcsoport lehet, amelyet a penicillinek 6. helyzetű vagy a cefalosporinok 7-helyzetű megfelelő maradékaiban találunk, például a következő savakból leszármaztatható csoportok: alifás karbonsavak csoportjai, pl. formil-, acetil-, propionil-, hexanoil-, butanoil-, heptanoil-, oktanoilciklopentanoil- stb. -csoport, egyszeresen helyettesített alifás karbonsavakból leszármaztatható csoportok, pl. ciklopropil-acetil-, ciklobutil-acetil-, fenil-acetil-, tiazolil-acetil-, tiadiazolil-acetil-, izoxazolil-acetil-, 2-tienil-acetil-, tetrazolü-tioacetil-, tetrazolü-acetü-, 1-cildohexenil-acetil-, ciklohexadienil-acetil-, cianoacetil-, fenoxiacetil-, acetoacetil-, omega-halogén-acetoacetil-, 4-metiltio-3-oxo-butiril-, 4-karbamoilmetiltio-3-oxobutiril-, alfa-fenoxipropionil-, alfa-fenoxibutiroil-, p-nitrofenil-acetil-, alfa-(4-piridoiloxi)-acetil-, alfa-(3-piridoiloxi)-acetil-, alfa-(4-piridoiloxi)-acetil-, 2-(2-hidroxitiazol-4- -il)-acetil-, 2-(2-iminotiazolin-4-il)-acetil-, 4-piridiltio-acetil-, 2-(3-szidnon)-acetil', 1-pirazolil-acetil-, 2-furil-acetil-, 6-(2’-oxo-3’-metil-piridazinil)-tioacetil- stb. -csoport, kétszeresen helyettesített alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, pl. alfa-karboxil-fenilacetil-, alfa-aminofenilacetil-, a-hidroxi-a-fenil-acetil-, alfa-szulfofenilacetil-, alfa-szulfo-(p-aminofenil)-acetil-, fenilglicil-, 1-ciklohexenilglicil-, 1,4-ciklohexadienilgicil-, tienilglicil-, furilglicil-, ciklohexadienilglicil-, alfa-(béta-metilszulfoniletoxikarbonil)-fenilacetil-, 5-amino-5-karboxi-butiril- stb., aromás acilcsoportok, pl. benzoil-, p-nitrobenzoilstb., heterociklusos acilcsoportok, pl. 5-metil-3-fenil-4-izoxazolilkarbonil- vagy 3-(2,6-diklórfenil)-5- -metil-4-izoxazolilkarbonil-csoport. Ha ezek az acilcsoportok funkciós csoportokat, pl. amino- vagy karboxilcsoportokat tartalmaznak, ezek a csoportok a szokásos védőcsoportokkal védhetők. Egy aminocsoport védőcsoportjai pl. a következők lehetnek: aromás acilcsoportok, pl. ftaloil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, toluoil-, naftoil-, p-terc-butilbenzoil-, p-terc-butilbenzolszulfonil-, fenilacetü-, benzolszulfonü-, fenoxiacetil-, toluolszulfonil-, klórbenzoil- stb., alifás acilcsoportok, pl. acetil-, valeril-, kapriliî-, n-dekanoil-, akriloil-, pivaloil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klóracetilstb., észterezett karboxilcsoportok, pl. etoxikarbonil-, izoborniloxikarbonil-, feniloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil- stb., karbamoílcsoportok, pl. metilkarbamoil-, fenilkarbamoil-, naftilkarbamoil- stb., vagy a megfelelő tiokarbamoilcsoportok stb. A karboxilcsoport védőcsoportjai pl. a következők lehetnek: metil-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, 1-indanil-, fenacil-, fenil-, p-nitrofenil-, metoximetil-, etoximetil-, benziloximetil-, acetoximetil-, pivaloiloximetil-, ß-metilszulfoniletil-, metiltiometil-, tritil-, /3j3j3-triklóretil- vagy szililcsoport. így az acilcsoportok az V. általános képlettel leírható csoportok lehetnek, amely képletben R jelentése alkil-, aralkil-, halogén-acetilvagy egy heterogyűrűs csoport, vagy egy olyan csoport, amely a fenti csoportok bármelyikét helyettesítőként tartalmazza oxigén- vagy kén-kötésen keresztül, és ezek a csoportok helyettesítve lehetnek pl. a következőkkel: halogénatom, nitro-, amino-, hidroxi-, karboxamido-, alkil-, alkoxi-, alkiltio-, guanidino-, guanidinometilvagy karboximetil-csoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroxi-, amino-, szulfo- vagy karboxilcsoport, amely észterezve vagy amidálva lehet. Előnyben részesítjük az Va. általános képletű acilcsoportokat, amely képletben R6 jelentése 2-tienil-, fenil-, p-hidroxifenilvagy 2-iminotiazolin-4-il-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilvagy aminocsoport, és R8 jelentése hidrogénatom, vagy R7 ésR8 együtt metoxiiminocsoportot jelent. Az R2 helyettesítő által képviselt rövidszénláncű alkoxicsoport metoxi-, etoxi- stb. lehet. Az észterezett karboxilcsoport -(—COOR3)- egy karboxilcsoportot vagy ennek szerves vagy szervetlen sóját jelenti. Itt említhetjük meg az alkáli- vagy alkáliföldfém-sókat (pl. a nátrium-, kálium- stb. sókat), a trietilamin-sókat stb. A karboxilcsoport pl. a következő csoportok valamelyikével lehet észterezve: egy alfa-aciloxi-alfa-helyettesített-metilcsoport, pl. benzil-, p-nitrobenzil-, di- vagy trialkil-szilil-, alkoxiszilil-, benzhidril-, alkoxialkil-, alkenil-, triklóretil-, metilszulfoniletil-, benzoilmetil-, terc-butil-, metoxibenzil-, tritil-, metiltiometil-, pivaloiloximetil-, alfa-acetoxibutil- stb. Az észterezett karboxilcsoportoknak olyannak kell lenniük, hogy enyhe körülmények között legyenek átalakíthatók szabad karboxilcsoportokká, amelyek nem befolyásolják a béta-laktám gyűrűt stb. Kitüntetett R észterező csoportok azok, amelyek könnyen hidrogénatommá alakíthatók át enyhén savas vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
