172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
15 172722 16 3,20-dioxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav-butil-észtert kapunk. d) 500 mg 6a,9a-difluor-llj3-hidroxi-3,20-dioxo-16o-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert a 3 c) példában leírtak szerint oxidálunk, feldolgozunk és aceton/hexánból átkristályosítunk. 145 mg 6a,9a-dif 1 uor- 3,11,20-trioxo-1 6a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 95,9 C°. [a]D = +155° (kloroform). UV: e234 = 17000 (metanol). 14. példa a) 107,0 g 9a-fluor-11(5,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 2liter jégecetben oldunk és 10,0 g . kristályvíztartalmú cink-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 liter jeges vízzel kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és metilén-kloriddal felvesszük, majd vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban lepároljuk. Nyúlós olaj formájában 112,0 g 9a-fluor-110,2Q-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4,17(20)-pregnatrién-21-al-ból és 9a-fluor-l 10- -hidroxi-20-acetoxi-3-oxo-l 6a-metil-l ,4,17(20)-pregnatrién-21-al-ból álló keveréket kapunk. b) A fenti keverék 108,0 g-ját 3 liter metanolban oldjuk és 30 ml vízben oldott 15,0 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. Argongáz-atmoszférában 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük 2 liter vízben és 2 liter metilén-kloridban, és további tisztítás céljából a vizes fázist ismételten metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes oldatot 4n kénsavoldattal megsavanyítjuk és ismét többször metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva szilárd kristálypép alakjában 2 g 9a fluor-110,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-savból és 9a-fluor-l 10,2O0F-dihid r o x i - 3 - o x o-16a-me t il-1,4-pregnadién-21-savból álló keveréket kapunk. c) A fenti savkeverék 36,0 g-jához 200 ml metanolt adunk és 0 C°-ra lehűtjük. Több részletben éterben oldott diazo-metánt adunk hozzá, melyet 30 g nitrozo-metil-karbamid 40%-os kálium-hidroxid-oldattal való elbontása útján állítottunk elő. Az elegyet még 1 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. A felesleges diazo-metánt 5 ml jégecettel óvatosan elbontva az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük és az oldatot ismételten vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a nyersterméket 750 g szilikagélen kromatografáljuk. 6-9%-os metilénklorid-aceton-eleggyel 2,1 g 9a-fluor-l 10,2OaF-dihidroxi-3-oxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 199,3 C°. [aß5 = +2,8° (kloroform). 10—12% metilén-klorid/acetonnal 23,8 g 20a- és 2Q0-vegyületből álló keveréket, 13—14%-os metilénklorid-aceton-eleggyel 1,19 g 9a-fluor-l 10,2Q0F-di' h i dr o x i- 3-oxo -16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert eluálunk. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk. 794 mg 206,5 C° olvadáspontú terméket kapunk. [aß5 = +23° (kloroform), d) A 20a- és 200-vegyületek keverékének 18,3 g-ját az 1 b) példában leírt körülmények között aktív mangán(IV)-oxiddal oxidáljuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexán-gradienssel kromatografáljuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. 8,52 g 9a-fluor-l 10-hidroxi-l 6a-metil-3,20-dioxo-l ,4- -pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 216-217 C°. [aß5 = +144° (kloroform). UV: e239 = 16300. e) 500 mg 9a-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert a 3 c) példában leírtak szerint oxidálunk és aceton/hexánból átkristályosítunk. A kitermelés 367 mg 9a-fluor-3,1U 2 0- trioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észter. Olvadáspont 157,6 C°. [a]D = +187° (kloroform). UV: e23S = 16300 (metanol). 15. példa a) A 2 a) példában megadott körülmények között és butanolban 7,0 g 110,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dionból kiindulva 110,2Oa-dih i d r o xi - 3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butil-észterből és 110,2O0F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észterből álló 5,8g keveréket kapunk, valamint a következő tiszta vegyületeket: 230 mg 110,2Oap-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4--pregnadién-21-sav-butil-észtert, olvadáspont 166,3 C° (metilén-klorid)/diizopropil-éterből), [aß5 =+2,7° (kloroform), UV: e244 = 14800 (metanol) és 880 mg 110,2O0F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4- -pregnadién-21 -sav-butil-észtert, olvadáspont 17"*7,7 C° (aceton/hexánból), [aßs=+12,7° (kloroform), UV: e244 =14900 (metanol). b) A kapott keverék 5,8 g-ját a 3 a), példában megadott körülmények között mangán(IV)-oxiddal reagáltatjuk. A nyersterméket kromatografáljuk. 9-10%-os aceton-hexán-eleggyel eluálva és aceton/hexánból átkristályosítva 2,88 g 110-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 149,8C°. faß5 = +151° (kloroform). UV: e243 = 15900 (metanol). c) 1,0 g 110-hidroxi-3,2O-dioxo-l 6a-metil-l ,4- -pregnadién-21-sav-butil-észtert a 3 c) p&dában leírtak szerint oxidálunk, feldolgozunk és metilén-klorid/diizopropil-éterből átkristályosítunk. 583 mg 3,11,20-trioxo-16a-metil-l,4>pregnadién-21-sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 127,9 C°. [a]D = +208° (kloroform). UV: e2 j9 * 15900 (metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
