172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
17 172722 18 a) A 2 a) példában megadott körülmények között 20,0 g 6a-fluor-11/3,21 -dihidroxi-16a-metil-4- -pregnén-3,20-dionból kiindulva 15,3 g 6a-fluor-l 1/3, 20aF-dihidroxi-3-oxo-l 6a-metil-4-pregnén-21-sav-butil-észterből és óa-fluor-l l/3,20/3F-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-4-pregnén-21-sav-butil-észterből álló keveréket és 300 mg 6a-fluor-l l/3,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a-metü-4-pregnén-21 -sav-butil-észtert [olvadáspont 94 C (metilén-klorid/diizopropil-éterből), [ű]d5 =+54° (kloroform), UV: 6237 = 15000 (metanol)], valamint 2,8g 6a-fluor-ll/3,20/3F-dihidroxi-3- -oxo-16a-4-pregnén-21-sav-butil-észtert állítunk elő [olvadáspont 139 C° (aceton/hexánból), [ű]d5 =+65° (kloroform), UV: e237 = 14900 (metanol)]. b) A kapott keverék 15,3 g-j át a 3 a) példában megadott körülmények között mangán(IV)-oxiddal reagáltatjuk. A nyersterméket kromatografáljuk. 9-10%os aceton-hexán-eleggyel 4,08 g 6a-fluor-11/3-hidr oxi-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 188 C°. [q]ds = +176° (kloroform). UV: e236 = 16100 (metanol). c) 1,25 g 6a-fluor-ll/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21-sav-butil-észtert a 3 c) példában leírtak szerint Jones-reagenssel oxidálunk és feldolgozunk. A nyersterméket metilén-klorid/diizopropil-éterből átkristályosítva 1,08 g 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 133,4 C°. [a]D =+210° (kloforom). UV: e233 = 15700 (metanol). 16. példa 17. példa 3,0 g 6a-fluor-3,11,20-trioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-butil-észter 100 ml metanollal készült oldatához 10 ml vízben oldott 500 mg kálium-hidroxidot adunk és 15 percig argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk és 0,5%-os sósavoldatba öntjük. A kivált terméket leszűrjük és metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot eldörzsöljük éter/hexánnal (2:8) és kristályosítjuk. A kitermelés 2,21 g 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo- 16a-metil-l ,4-pregnadién-21- -sav. Olvadáspont 165,9 C° (bomlás). [a]D = +191° (kloroform). UV: e238 = 15300 (metanol). 18. példa 100 ml metanolban oldott 500 mg 6a-fluor-3,11,20-trioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-savhoz 11,9 ml metanolos 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és az olajos maradékhoz élénk keverés közben 250 ml étert adunk. A képződött csapadékot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 444 mg 6a-fluor-3,11,20-trioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-nátriumsó. [o]D = +187° (metanol). a) A 14 a)—d) példákban leírt körülmények között 25,0 g 1 l/3,17a,21-trihidroxi-l ,4-pregnadién-3,20-diont 1 l/?-hidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-sav-metil-észterré alakítunk át. A kitermelés 5,7 g. 5,7 g 1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21- -sav-metil-észtert a 3 b) példában megadott körülmények között etanollal átészterezünk. 2,09 g 11/3- -hidroxi-3,20- d ioxo-1,4-pregnadién-21 -pregnánsavetil-észtert kapunk. Olvadáspont 188-189 C°. MdS=+175° (kloroform). UV: e243 = 15700 (metanol). b) 1,5 g 1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-sav-etil-észtert a 3 c) példában leírtak szerint oxidálunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 569 mg 3,1 l,20-trioxo-l,4-pregnadién-21- -sav-etil-észter. Olvadáspont 139,3C°. [a]D = +237° (kloroform). UV: e23g = 16000 (metanol). 19. példa 20. példa 50 ml butanolban oldott 450 mg 6a-fluor-9a-kló r-3,11,20-trioxo -16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metii-észterhez 20 mg kálium-terc-butilátot adunk és 3 óráig argongáz-atmoszférában 50 C°-on melegítjük. Metilén-kloriddal hígítjuk, 1%-os ecetsavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 15-20%-os aceton-hexán-eleggyel eluálva és éterrel eldörzsölve 153 mg 6a-fluor-9a-klór-3,11,20-t rioxo-16a-me til-1,4-pregnadién-21 -sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 127,4 C°. [a]D =+231° (kloroform). UV: e235 = 16200 (metanol). 21. példa 250 mg 6a-fluor-3,l l,20-trioxo-16«-metil-l,4- -pregnadién-21 -sav-butil-észtert a 20. példában leírtak szerint állil-alkohollal átészterezünk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és éterből átkristályosítjuk. A kitermelés 87 mg 6a-fluor-3,11,20-trioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-propenil-észter. Olvadáspont 130,2 C°. [a]D = +191° (kloroform). UV: e2 3 7 = 16600 (metanol). 22. példa a) 1,50 g 1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-sav-etil-észtert 10 ml butanolban oldunk és 100 mg kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 5 óra reakcióidő után metüén-kloriddal hígítjuk és 1% ecetsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 11-14%-os aceton-hexán-eleggyel eluálva és aceton-hexánból át5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
