172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
13 172722 14 Olvadáspont 258—260 C°. [a]2s =+130° (dioxán). c) 500 mg 6a-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-ciklohexil-észtert a 3 c) példában leírtak szerint Jones-reagenssel oxidálunk. 451 mg 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo-lóa-metil-l,4-pregnadién-21-sav-ciklohexil-észtert kapunk amorf por alakjában. [a]D = +179° (kloroform). UV: e237 =16600 (metanol). 10. példa a) 1,0 g 6a-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert 10 ml tetrahidrofuránban és 10 ml metilén-kloridban oldunk, 2 g N-klór-szukcinimidet és 2 ml sósavgázzal telített dioxánt adunk hozzá és 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml piridinben oldjuk, az oldatot 2 óráig 60 C°-on melegítjük, majd 1 n vizes sósavoldatba öntjük. Metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-klorid-fázist mossuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexán/aceton-gradienssel 100 g szilikagélen kromatografáljuk és aceton/hexánból átkristályosítva 385 mg 208 C° olvadáspontú 6a-fluor-24dór-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-l 6a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. b) A 3 c) példában leírtak szerint 500 mg 6a-fluor-2-klór-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-1,4- -pregnadién-21 -sav-metil-észtert Jones-reagenssel oxidálunk és feldolgozunk. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk és 430 mg 6a-fluor-2- -klór-3,11,20-trioxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 180 C°. [a]D = +162° (kloroform). UV: e244 = 14600 (metanol). 11. példa a) A 2 a) példában leírt reakciókörülmények között 16,0 g 6a-fluor-9a-klór-1 lß,21 -dihidroxi-16a -metil-l,4-pregnadién-3,20-dionból 15,4g 6a-fluor-9a-klór-11 0 ,20aF -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l ,4- -pregnadién-21-sav-metil-észterből és 6a-fluor-9a-klór-11 ß,20ßF-dihidroxi-3-oxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metil-észterből álló keveréket kapunk. b) A fenti keverék 12,9 g-ját az 1 b) példában leírt módon 5,40 g 6a-fluor-9a-klór-l 10-hidroxi-3,20-dioxo-16a- metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észterré alakítjuk át. Olvadáspont 226-228 C°. [a]DS = +1540 (dioxán). 12. példa a) 16,0 g 6a,9a-difluor-l 10,21-dihidroxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3 ,20-diont, 8 g réz(U)-acetátot és 1000 nú metanolt a 2 a) példában leírtak szerint reagáltatunk, feldolgoeunk és kromatografálunk. 6-8%-os aceton-metilénklorid-eleggyel eluálva és hexán/acetonból egyszer átkristályosítva 1,1 g 6a, 9a-difluor-l 10,2OaF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert álh'tunk elő. Olvadáspont 174C°. [a]Dís = +21° (dioxán). UV: e2 3 8 = 16400 (metanol). 9—11% aceton/metilén-kloriddal eluálva és aceton/hexánból átkristályosítva 5,3 g 6a,9a-difluor-110,2 0ßF -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 236 C°. [a]pS = +17° (diókán). UV: e236 = 16900 (metanol). b) 6a,9a-difluor-11 0,2Oúf -dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-metil-észterből és 6a,9a-difluor-ll ß,20ßF -dihidroxi -3-oxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észterből álló 12,1 g keverékhez 200 ml acetont, 200 ml metilén-kloridot és 350 g aktív mangán(IV)-oxidot adunk. 3 órás keverés után a mangán(IV)-oxidról leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a nyersterméket aceton/-hexánból kétszer átkristályosítjuk. 5,1 g 6a,9a-difluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 207-208 C°. [a]£5 = +128° (dioxán). UV: e236 = 17100 (metanol). c) 500 mg 6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert alle) példában leírtak szerint Jones-reagenssel oxidálunk és feldolgozunk. 420 mg 6a,9a-difluor-3,ll,20-trioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 164,9 C° (aceton-hexánból). [a]D =+166° (kloroform). UV: e2 34 = 16900 (metanol). 13. példa a) 4,0 6a-fluor-9a-klór-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert a 8 a) példában leírt körülmények között, de oldószerként butanolt használva butil-észterré alakítunk át. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítva 2,2 g 6a-fluor-9a-klór-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 180,8 C°. [a]£s = +150 (kloroform). UV: e2 3 g = 16900 (metanol). b) 2,0 g 6a-fluor-9a-klór-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-butil-észterhez 5C ml butanolt és 2,5 g kálium-acetátot adunk és az elegyet visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. Lehűlés után az oldathoz 100 ml kloroformot adunk, a kloroformos fázist vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,62 g 6a-fluor-9,l 10- -e po xi- 3,20-d ioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butil-észter nyersterméket kapunk. c) A fenti nyersterméket 5,0 ml dimetil-formamid és 5,0 ml vízmentes fluorsav -50C°-ra lehűtött elegyéhez adjuk hozzá és 4 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 500 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-klorid-fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 380 mg 6a,9a-difluor-l 10-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
