172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
9 172722 10 A következő példák megvilágítják a találmány szerinti eljárást. 1. példa a) 10,0 g 6a-fluor-21 -hidroxi-16a-metil-1,4--pregnadién-3,11,20-trion 500 ml butanollal készült oldatához 5,0 g réz(II)-acetátot adunk. Az oldatot 10 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, az oldatot 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 5-6%-os aceton-hexán-eleggy el eluálva és aceton/hexánból átkristályosítva 1,23 g 6a-fluor-20a-hidroxi-3,l l-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 154,90° [“JdS = +70° (kloroform). UV: e237 = 15900 (metanol). 8—12%-os aceton-hexán-eleggyel eluálva és aceton/hexánból átkristályosítva 2,59 g 6a-fluor-20ß-hidroxi-3,1 l-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 153,7 C° [a]D = +82° (kloroform). UV: e2 3 g = 16000 (metanol). b) l,0g 6a-fluor-20a-hidroxi-3,ll-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert 20 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz aktív mangán(IV)-oxidot adunk és 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a feles mennyiségű barnakövet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 670 g 6a-fluor-3,ll,20-trioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sa v-butil-észter. Olvadáspont 106,3 C°. [a]D = +190 C° (kloroform). UV: e23g = 16500 (metanol). c) 500 mg 6a-fluor-20/3-hidroxi-3,11 -dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észtert 20 ml acetonban oldunk és 0 C°-on 0,5 ml Jones-reagenst (26,72 g króm(Vl)oxidot 23 ml tömény kénsavban oldunk. Az oldatot vízzel 100ml-re egészítjük ki) adunk hozzá. 25 perc reakcióidő után hozzákeverjük 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldathoz. A kivált terméket izoláljuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. A kitermelés 351 mg 6a-fluor-3,11,20- -trioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butil-észter. Olvadáspont 105,0 C°. [a]D = +187° (kloroform). 2. példa a) 11,3 g 6a-fluor-11/3,21 -dihidroxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 500 ml abszolút metanollal készült oldatához hozzáadunk 500 ml abszolút metanolban oldott 3,0 g réz(n>acetátot. Az oldatot 170 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10%os ammónium-hidroxidot adunk és metilén-kloríddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,3 kg szilikagélen kromatografáljuk. 6-7% aceton/metilén-kloriddal eluálva és aceton-hexánból átkristályosítva 1,40 g 6a-fluor-l l/3,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 191-192 C°. [a]^5 = 0° (kloroform). UV: e243 = 15700 (metanol). 8—10%-os aceton-metilénklorid-eleggyel eluálva és aceton/hexánból kétszer átkristályosítva 2,9 g 6a-fluor -ll/3,20/3F- dihidroxi-3-oxo-16a-metíl-l,4- -pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 128-130 0°. [a]^5 =+22° (kloroform). UV: e24 2 “ 15200 (metanol). b) 50 ml acetonban oldott 1,0 g 6a-fluor-1 l/3,20/3-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metil-észterhez 0C°-on 1,0 ml Jones-reagenst adunk. 30 perc múlva a reakciótermékhez telített nátrium-klorid-oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot bepároljuk és a maradékot aceton/hexánból átkristályosítjuk. 691 mg 6a-fluor-3,ll,20-trioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 193,4 0°. [a]D =+191° (kloroform). UV: e23g ] = 16400 (metanol) 3. példa a) 6a-fluor-l l/3,20aF-dihidroxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észter és 6a-fluor-1 Iß-2 0ß F - d i hi d roxi-3-oxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 - -sav-metil-észter elegyének 2,1 g-ját 20 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 20 g aktív mangán(IV)-oxidot (aktív, Merck-gyártmány) adunk és 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután mangán(IV)-oxidról leszűijük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot aceton/hexánból átkristályosítjuk. 450 mg 6a-fluor-ll/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 182-184 0°. [a]p5 =+144° (kloroform). UV: e242 = 17000 (metanol). b) 5,0 g 6a-fluor-ll/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert 300ml abszolút etanolban oldunk és hozzáadunk 250 mg kálium-terc-butilátot. Az elegyet argongáz-atmoszférában 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióterméket l%os ecetsavval kicsapjuk és a csapadékot leszívatjuk. A kristályos nyersterméket 100 ml metilén-kloriddal felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítva 2,30 g 6a-fluor-l 1/3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-etil-észtért kapunk. Olvadáspont 183 C°. [a]2D5 = +143° (kloroform). c) 20 ml acetonban oldott 500 mg 6a-fluor-l 1/3- -hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-l,4-pregnadién-21- -sav-etil-észterhez 0 C°-on 0,5 ml Jones-reagenst adunk. 25 perc reakcióidő után 250 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kicsapódott terméket leszűijük és metilén-klorídban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton/hexánból átkristályosítva 400 mg 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo- 16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-etil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
