172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
3 172722 4 krómtrioxiddal oxidálunk, és kívánt esetben valamely I általános képletű 21-észtert elszappanosítunk vagy átészterezünk, és/vagy valamely I általános képletü szabad savat sóvá alakítunk át vagy észterezünk. A II általános képletű vegyületek 20-hidroxilcsoportjának oxidálásához az ilyen csoportok oxidálására szokásosan használt oxidálószereket használhatjuk. Alkalmas oxidálószer például a mangán(IV)-oxid vagy az ólom(IV)-oxid. A találmány szerinti eljárás a) változatát a szteroidkémiában oxidálásnál szokásosan használt közömbös oldószerekben hajthatjuk végre. Alkalmas oldószerek például: szénhidrogének, mint ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, tetraklór-etilén vagy klór-benzol, éterek, mint dietil-éter diizopropil-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, glikoldimetil-éter vagy anizol, ketonok, mint aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton vagy acetofenon, vagy alkoholok, mint metanol, etanol, izopropnanol, terc-butanol, vagy víz. A találmány szerinti eljárást a fenti oldószerek elegyében is végrehajthatjuk. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagai a megfelelő VI általános képletű 21-hidroxi-20-oxo-pregnán-származékokból - ahol — A-B-, X, Y, R.! és Z’ a fentebb megadott jelentésű - állíthatók elő. Ebből a célból a fenti vegyületeket egy R2OH általános képletű alkoholban oldjuk, az oldathoz réz(II)-acetátot adunk és néhány napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizes ammóniát adunk, például metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20a- és 20/3-hidroxi-szteroidok keverékéből álló nyersterméket kapunk. Ez a keverék további tisztítás nélkül használható kiindulóanyagként a találmány szerinti a) eljárásváltozathoz. A b) eljárásváltozatnál oxidáló nehézfémoxidokként például ezüst-oxid, ólom(IV)-oxid, minium, vanádium(V)-oxid vagy mangán(TV)-oxid használható. A reakcióban előnyösen 0,5—50 g és különösen 1-10 g nehézfémoxidot használunk a III általános képletű vegyület 1 g-jához. Ezen eljárásváltozatckhoz az alkoholok egyidejűleg oldószerként is használhatók, de természetesen az alkoholt tartalmazó reakcióelegyhez még további közömbös oldószer is hozzáadható. Ilyen közömbös oldószerek például: szénhidrogének, mint benzol, ciklohexán vagy toluol, klórozott szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform és tetraklór-etán, éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, dibutil-éter, glikoldimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy dipoláris, proton alakjában való lehasadásra hajlamos hidrogént nem tartalmazó oldószerek, mint a dimetil-formamid, N-metil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon. A b) eljárásváltozat végrehajtásánál a reakciósebesség és a kitermelés szignifikáns emelkedése érhető el, ha ehhez a reakciólépéshez katalizátorként cianidionokat használunk. Cianidionokat szolgáltató reagensekként előnyösen alkálicianidokat, mint nátrium- vagy kálium-cianidot használunk. Előnyösen 0,01—10 mól és különösen 0,1-1,Omol cianidot használunk a III általános képletű vegyület 1 móljához. Ha cianidionokat szolgáltató reagensekként alkálicianidokat használunk, a reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyhez pótlólag még az alkálicianid semlegesítéséhez szükséges ásványi sav (mint példáid kénsav, foszforsav vagy sósav), szulfonsav (mint például p-toluolszulfonsav) vagy karbonsav (mint hangyasav vagy ecetsav) mennyiségét is hozzáadjuk. A b) eljárásváltozat ezen előnyben részesített kivitek formáját célszerűen -20° és +100 C° előnyösen 0° és +50 C° közötti reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő függ az alkalmazott hőmérséklettől és a reagáló vegyület kiválasztásától a b) eljárásváltozat előnyben részesített kiviteli formájánál átlagosan 5—120 perc. Megjegyzendő, hogy a III általános képletű vegyületek még egyéb oxidálószerek alkalmazásával is átalakíthatok I általános képletű vegyületekké. így például oxidálószerként 5,6-diklór-2,3-diciano-benzokinon vagy trifenil-tetrazóUum-klorid is használható, ezek az oxidációs módszerek azonban lényegesen költségesebbek a b) eljárásváltozatnál. A b) eljárásváltozat kiindulóanyagai egyszerű módon állíthatók elő a megfelelő VI általános képletű 21-hidroxi-szteroidokból, amikor is ezeket kisszénatomszámú alkoholokkal, mint metanollal, etanollal vagy butanollal, réz(II)-acetát jelenlétében 10-120 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után kapott vegyületek közvetlenül felhasználhatók a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként. A c) eljárásváltozat segítségével az I általános képletű, az 1,2-helyzetben telített szteroidok ismert módszerekkel a megfelelő A114 szteroidokká dehidrogénezhetők. Példaképpen megemlítjük a szelén-dioxiddal vagy kinonokkal, mint 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinonnal történő kémiai dehidrogénezést. Szelén-dioxid használatakor oldószerként például terc-butanolt, terc-amil-alkoholt vagy etil-acetátot alkalmazhatunk. A reakció kismennyiségű jégecet hozzáadásával meggyorsítható és visszafolyatás közben történő forralással hajtható végre. A reakció mintegy 10-50 óra alatt fejeződik be. 2,3-Diklór-5,6-diciano-benzokinont használva célszerűen ugyancsak az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Alkalmas oldószerek például az alkoholok, mint etanol, butanol és terc-butanol, etil-acetát, benzol, dioxán, tetrahidrofurán stb. A reakció kismennyiségű nitro-benzol vagy p-nitro-fenol hozzáadásával meggyorsítható. A reakcióidő 5-50 óra. Ha a dehidrogénezésnél oldószerként alkoholokat használunk, célszerűen olyan R2OH általános képletű alkoholokat alkalmazunk, ahol R2 az I általános képletben megadott jelentésű. A találmány szerinti d) eljárásváltozatot krómtrioxiddal hajtjuk végre. Ez a reakció például bázisok, mint piridin jelenlétében vagy savas vizes oldatban hajtható végre. Ha a reakció savas vizes oldatban játszódik le, az oldatokhoz még további közömbös vízoldható oldószer is hozzáadható, mint például aceton vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
