172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
5 172722 6 dimetil-formamid. A hidroxilcsoportok oxidációját savas oldatban még nátrium-kromáttal vagy nátrium-bikromáttal is végrehajthatjuk. A 21-észtert szükség esetén önmagukban ismert módszerekkel elszappanosíthatjuk. Az észter elszappanosítása történhet vízben vagy vizes alkoholokban savas katalizátorok, mint sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, vagy pedig bázikus katalizátorok, mint kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében. A szabad savakat adott esetben ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel észterezhetjük. így például a savakat diazo-metánnal vagy diazo-etánnal reagáltatva a megfelelő metil- vagy etil-észtert állítjuk elő. Általánosan alkalmazható módszer a savak alkoholokkal történő reagáltatása karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid vagy trifluor-ecetsavanhidrid jelenlétében. A savakat alkil-halogenidekkel is reagáltathatjuk réz(I)-oxid vagy ezüst-oxid jelenlétében. További módszer szerint a szabad savakat a megfelelő dimetil-formamid-alkil-acetálokkal a megfelelő sav-alkil-észterekké alakítjuk át. Továbbá a savakat erősen savas katalizátorok, mint sósav, kénsav, perklórsav, trifluor-metil-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében alkoholokkal, vagy az alkoholok kisszénatomszámú alkánkarbonsav-észtereivel is reagáltathatjuk. De a karbonsavak savkloridokká vagy savanhidridekké is átalakíthatok és ezeket bázikus katalizátorok jelenlétében alkoholokkal reagáltathatjuk. A karbonsavak sóit úgy állítjuk elő, hogy például az észtereket bázikus katalizátorral szappanosítjuk el vagy a savakat alkálikarbonátokkal vagy alkálihidioxidokkal, mint például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidroxiddal semlegesítjük. Az I általános képletű észtereket bázikus katalizátorok jelenlétében a kívánt alkohollal is reagáltathatjuk. Ilyenkor bázikus katalizátorként előnyösen alkáli-, alkáliföldfém- vagy alumínium-alkoholátokat használunk. Ezt a reakciót előnyösen 0°-180C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciónál a kívánt alkoholt feleslegben alkalmazzuk, 1 mól szteroidhoz előnyösen 10-1000 mól alkoholt használunk. Az alkohol adott esetben egyéb oldószerekkel, például éterekkel, mint di-n-butil-éterrel, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, glikoldimetil-éterrel, vagy dipoláris, proton alakjában való lehasadásra hajlamos hidrogénatomot nem tartalmazó oldószerekkel, mint dimetil-formamiddal, N-metil-acetamiddal, dimetil-szulfoxiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy acetonitrillel hígítható. Ezt a reakcióváltozatot úgy hajtjuk végre, hogy 1 mól szteroidhoz előnyösen 1 mólnál kevesebb, különösen 0,0001—0,5 mól bázikus katalizátort használunk. A találmány szerinti eljárás segítségével például a következő I általános képletű 11-oxovegyületek állíthatók elő: 3.11.20- trioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav, 3.11.20- trioxo-16a-metil-4-pregnán-21 -sav, 3.11.20- trioxo-l 6a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav, 6a-fluor-3,11,20-trioxo-4-pregnén-21 -sav, 6o-fluor-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadién-21 -sav, 9a-fluor-3,l 1,20-trioxo-4-pregnén-21-sav, 9a-fluor-3,l 1,20-trioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav, 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo-l 6a-metil-4- -pregnén-21-sav, 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo-l 6a-metil-l ,4- -pregnadién-21 -sav, 9a-fluor-3,l 1,20-trioxo-l 6a-metil-4- -pregnén-21-sav, 9a-fluor-3,l 1,20-trioxo-16a-metil-l ,4- -pregnadién-21 -sav, 6a,9a-difluor-3,l 1,20-trioxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav, 6a,9a-difluor-3,11,20-trioxo-16a-metil-1,4- -pregnadién-21 -sav, 6a-fluor-9a-klór-3,11,20-trioxo-16a-metil-4--pregnén-21-sav, ___ 6a-fluor-9a-klór-3,l 1,20-trioxo-16a-l 6a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav, • 6ö-fhior-2-klór-3,l 1,20-trioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-sav, ezen savak nátriumsója, valamint metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilésztere. A találmány szerinti eljárással például a következő I általános képletű 11-aciloxi-vegyületek is előállíthatok : 1 l/5-hidroxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21-sav, 1 l(Miidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav, 1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-1 ,4- -pregnadién-21 -sa v, 6a-fluor-1 l/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav, 6a-fluor-1 lß-hidroxi-3,20-dioxo-1 őa-metil-1,4- -pregnadién-21 -sav, 9a-fluor-l l|3-hidroxi-3,20-dioxo-4- -pregnén-21-sav, 9a-fluor-l l/?-hidroxi-3,20-dioxo-1,4- -pregnadién- 21 -sav, 9a-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav, 9a-fluor-l l/3-hidroxi-3,20-dioxo-l óa-metil-1,4-pregnadién-21 -sav, 6a,9a-difluor-11 ß-hidroxi- 3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav, 6a,9a-difluor-l l|3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav, 6a-fluor-9a-ldór-l l^-hidroxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-4-pregnén-21 -sav, 6a-fluor-9a-klór-1 l/î-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav, és a 6a-fluor-2-klór-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav 11 formiátja, 11-acetátja, 11-propionátja és 11-butirátja, valamint e savak nátriumsója, metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilésztere. A találmány szerinti eljárással például a következő I általános képletű, a 11-helyzetben helyettesítetlen vegyületek is előállíthatók: 3.20- dioxo-1,4-pregnadién-21 -sav, 3.20- dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
