172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
19 172720 20 8CDCI3 (3,40s + 3,42s) 3H, 3,69 s 3H, 4,22 s 2H, 4,45 s 2H, 4,75 s 1H, 5,00 s 1H, 6,92 s 2H, 7,85 s 1H. NMR-spektnim adatai: 11-14. példa: 142 mg a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-(p-acetoxi-fenil)-ecetsav 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0C°-on 0,0416 ml trietfl-amint és 0,0256 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcíóelegyet 15 percig 0 C°-on kevertetjük, majd 0 C°-on lassan elegyíljük 101,7 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatával, 0C°-on 15 percig kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, híg sósavoldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, így a benzol és etil-acetát (2:1) elegy ével eluált frakciókból 133,4 mg 7/3-[a-(difenil-metoxi-karbonü)-0!-(p-acetoxi-fenil)-acetamido]-7a- metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5 -il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 74,5%. Infravörös spektrum adatai: "max‘3 3325, 1792, 1730, 1700 cm'1. NMR-spektrum adatai: ÔCDCI3 2,40 s 3H, 3,40 s 3H, 3,67 s 3H, 4,17 s 2H, 4,42 s 2H, 4,73 s 1H. II-15. példa: 254 mg a-(difeml-metoxi-karbonü)-a-(p-hidroxi-fenü)-ecetsav 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 0C°-on 0,083 ml trietil-amint és 0,051 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 15 perc keverés után 0C°-on hozzáadjuk 101,7 mg 70-amino-7a- me toxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém- 4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,048 ml piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 0C°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, sósavval, és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (2:1) elegyével eluálva 86,4 mg 7ß-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-(p-hidroxi- fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tíometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 49,6%. Infravörös spektrum adatai: Æc‘3 3585, 3315, 1790, 1722, 1700 cm1. NMR-spektrum adatai: ÔCDCla (3,45 s ♦ 3,48 s) 3H, (3,72 s ♦ 3,75 s) 3H, 4,18 s 2H, 4,45 s 2H, (4,67 s * 4,70 s) 1H, 5,02 s 1H. 11-16. példa: 148 mg a-(5-indanil-oxi-karbonil)-a-fenil-ecetsav és 0,25 ml tionil-klorid elegyét 70 C°-on 1 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml benzolban oldjuk, és ismét szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml dildór-metánban oldjuk, és 0C°-on 101,7mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[(l-metil -tetrazol-5 -il)-tiometil]-1 -oxadetia-3- -cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,016 ml piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatába öntjük. A reakcióelegyet OC^-on 30 percig kevertetjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, híg sósavoldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluálva 116,1 mg 7/3-[a-(5-indanÍl-oxi-karbonil)-a-fenil- acetamido]-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 73,8%. Infravörös spektrum adatai: "max'3 3390, 3320, 1780, 1727, 1700cm'1. NMR-spektrum adatai: ŐCDClj 2,05 quintett (7 Hz) 2H, 2,87 t (7 Hz) 4H, 3,48 s 3H, 3,77 s 3H, 4,23 s 2H, 4,53 s 2H, 4,87 s 1H, 5,02 s 1H. II—17. példa: 97 mg a-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-tienil)-ecetsav 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,042 ml trietil-amint és 0,026 ml oxalil-kloridot adunk 0 C°-on nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 0 C°-on, majd 101 mg 70-amino-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-Ü)-tiometil]-1 -o xa d etia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 3 ml diklór-metánnal készült oldatába öntjük 0C°-on nitrogénatmoszférában. Az elegyet 0 C°-on 90 percig kevertetjük, utána diklór-metánnal hígítjuk, mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 2 n sósavoldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, kromatografáljuk 5 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (2:1) elegyével eluálva 144 mg 70-[a-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-tienil-acetamido]-7a-metoxi-3- [(l-metil-tetrazol-5-ü)-tiometíl]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonm-(difenfl-metfl)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: kvantitatív. Infravörös spektrum adatai: r£?xl3 1795, 1720, kb. 1700cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
