172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
21 172720 22 SCDCU 6,96 s 1H, (5,07 s + 5,05 s) 1H, 4,60 brs 3H, 4,30 brs 2H, 3,83 s 3H, (3,53 s * 3,50 s) 3H, 1,41 s 9H. NMR-spektrum adatai: 11-18. példa: 176 mg o-(difenil-metoxi-karbonil)-a-(2-tienil)-ecetsav 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,055 ml trietil-amint és 0,034 ml oxalil-kloridot adunk 0 C°-on nitrogéngáz alatt. Az elegyet 15 percig kevertetjük 0C°-on, majd 101 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[( 1 - metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém- 4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 3 ml diklór-metánnal oldatához adjuk 0C°-on. Az elegyet 30 percig kevertetjük, etÜ-acetáttal hígítjuk, mossuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 2 n sósavoldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluálva 140 mg 7/l-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-(2- -tienil)- acetamido]-7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5- -il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 85%. Infravörös spektrum adatai: >Æl3 1785, 1720, kb. 1700 cm“1. NMR-spektrum adatai: ŐCDCI3 6,93 s 2H, 5,00 s 2H, 4,50 brs 2H, 4,15 brs 2H, 3,80 s 3H, 3,40 brs 3H. 11-19. példa: 193 mg a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-[p-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-ecetsav 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0C°-on 0,0416 ml trietil-amint és 0,0256 ml oxalil-kloridot adunk, és a reakcióeledet 30 percig kevertetjük. A kapott oldatot 0C -on hozzáadjuk 101,7 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[(l -metil-tetrazol-5-ü)- tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 4 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet 30 percig kevertetjük 0C°-on, utána etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluálva 190,7 mg 7/3-[ap-(p-metoxi-benziloxi)-fenil -a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-7ot-metoxi-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]- 1 -oxadetia-3-cefém-4- -karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 98%. Infravörös spektrum adatai: Kmïx13 3420, 3325, 1792, 1730, 1700 cm“1. NMR-spektrum adatai: ÍCDCI3 (3,38 s ♦ 3,40 s) 3H, 3,70 s 3H, 3,77 s 3H, 4,20 s 2H, 4,47 s 2H, 4,68 s 1H, 4,95 s 2H, 5,00 s 1H. A II—19. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 800 mg 7j3-amino-7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5 - -il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert reagál tatunk a-[p-(p-metoxi-benziloxi)-fenü]-a-(p-metoxi- benziloxi-karbonil)-acetil-kIoriddal (amelyet 1370 mg megfelelő szabad savból és oxalil-kloridból állítottunk elő 190 mg piridin jelenlétében) és 0,33 ml trietil-aminnal 42 ml diklór-metánban, így 1,45 g 7/3-/a-[p-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]- a-(p-metoxi-benziloxi-karbonil)-acetami d o / -7 or-metoxi-3{( 1 -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil] - l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: közel kvantitatív. Infravörös spektrum adatai: Æcl3 1792, 1725, 1700 cm“1. NMR-spektrum adatai: ÔCDCI3 3,45 s 3H/2, 3,48 s 3H/2, 3,78 s 6H, 3,82 s 3H, 4,27 brs 2H, 4,57 brs 3H, 4,98 s 2H, 5,03 s 1H, 5,13 s 2H. Acilezés. ü—20. példa: 11—21. példa: 120 mg a-karboxi-a-(3-tienil)-ecetsav-indanil-észter 1,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,042 ml trietil-amint és 0,026 ml oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük, majd 116 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 3 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk hozzá, és az elegyet 0 C°-on 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, mossuk 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 3 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát elegyével eluálva 140 mg 7/3- -[a-(3-tienil)-o-(5-indanil-oxi-karbonil)-acetamido]-7ame t o xi -3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 78%. Infravörös spektrum adatai: *£>x‘3 3400, 3327, 1789, 1736, 1712 cm“1. NMR-spektrum adatai: ŐCDCI3 2,07 m 2H, 2,87 br-t 4H, 3,50 s 3H, 3,77 s 3H, 4,24 s 2H, 4,56 s 2H, 4,97 s 1H, 5,04 d (1 Hz) 1H, 6,88 brs 3H. [aß2’s= -68,2 ±1,1° (c= 1,023, CHCI3). II—22. példa: 376 mg a-(p-benziloxi-fenil)-a-karboxi-ecetsav-benzil-észter 4 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,105 ml trietil-amint és 0,065 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 15 percig kevertetjük, majd jeges hűtés közben hozzáadjuk 254 mg 7/3-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
