172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
17 172720 18 Infravörös spektrum adatai: i;CHÇ13 1798) 1720, 1685, 1630 cm'1. NMR-spektrum adatai: SCDCU 1,45 s 9H 3,85 s 3H, 4,32 s 2H, 4,67 m 3H, 5,06 d (4 Hz) 1H, 5,86 dd (10, 4 Hz), 1H, 7,00 s 1H, 7,1-7,65 m 14H. H-10. példa: 102 mg 70-amino-3-/[l-(terc-butoxi-karbonil-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml aceton elegyével készült oldatához 186 mg a - f e nil-a-karboxi-ecetsav-(difenil-metil)-észtert és 88 mg 1 -(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint adunk két adagban, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal elegyítjük, mossuk 2n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, benzol és etil-acetát (9:1) elegyével eluáljuk, és bepárolva 63 mg 7ß-[a-(difenil-metoxi-karbonü)- a-fenil-acetamido]-3-/[ 1 -(terc-butoxi-karbonil-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-1 - oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 39%. Infravörös spektrum adatai: »max’3 1800, 1750, 1725, 1680 cm'1. NMR-spektrum adatai: ôCDClj 6,96 s 1H, 6,93 s 1H, 5,75 dd (4, 9 Hz) 1H, 5,03 d (4 Hz) 1H, 4,90 s 2H, 4,73 s 1H/2, 4,71 s 1H/2, 4,60 brs 2H, 4,30 s 2H, 1,40 s 9H. II—11. példa: 87 mg 7/3-amino-3-/[l-(terc-butoxi-karbonil-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 2 ml acetonitrillel készült oldatához 76 mg N-[o-(terc-butoxi-karbonil)-a<2-tienil)-acetoxi]-szukcinimidet és 0,016 ml N-metü-morfolint adunk nitrogénatmoszférában, és az elegyet 90 percig kevertetjük. A reakcióelegyet etfl-acetáttal elegyítjük, mossuk híg sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (9:1) elegyével eluilva 96 mg 7ß-[a-( terc-butoxi-karbonil><*-(2-tienil)-acetamido]-3-/[ 1 • (terc-butoxi-karbonil- metil>tetrazol-5-Ü]-tiometil/-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metÜ)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 80%. Infravörös spektrum adatai: ^C,3 1802, 1750, 1722, 1690 cm'1. 5CDCU 6,93 s 1H, 5,72 dd (4, 9 Hz) 1H . 5,06 d (4 Hz) 1H, 4,83 s 2H, 4,75 brs 1H, 4,60 brs 2H, 4,30 s 2H, 1,45 s 18H. NMR-spektrum adatai: II-12. példa: 215 mg 7/3-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3- cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 4 ml tetrahidrofurán és 2 ml aceton elegyével készült oldatához három adagban 3x131 mg a-fenil-a-karboxi-ecetsav-(difenil-metil)-észtert és 3x107 mg l-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolint adunk szobahőmérsékleten 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet 2 óra múlva meghígítjuk etil-acetáttal, mossuk vízzel, híg sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk 30 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluáljuk, és az eluátumot éter és n-pentán elegyével eldörzsölve 170 mg 7/3-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3-{(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-ü)- tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 47,5%. Infravörös spektrum adatai: 3350, 1799, 1715, 1690 cm'1. NMR-spektrum adatai: ŐCDCI3 2,67 s 3H, 4,22 * 4,53 ABq (14 Hz) 2H, 4,57 s 2H, 4,75 s 1H, 5,00 d (4 Hz) 1H, 5,73 dd (4, 9,5 Hz), 1H, 6,92 s 1H, 6,97 s 1H. 11-13. példa: 103,9 mg a-(difenil-metoxi-karbonil)-0!-fenil-ecetsav 2 ml diklór-metánnal készült, 0 C°-ra hűtött oldatához 0,042 ml trietil-amint és 0,0256 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 10 perc 0C°-on végzett kevertetés után 101,7mg 7/3-amino-7û-metoxi-3-[ ( 1-me til-tetrazol-5-il)-tiometi]]-l-oxadetia-3- cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,0594 ml piridin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk 0 C°-on, 1 órát kevertetjük 0 C°-on, etil-acetáttal hígítjuk, mossuk híg sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluálva 121,2mg 70-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-[( 1 -metil- tetrazol-5- -il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 72,4%. Infravörös spektrum adatai: 3320, 1792, 1725, 1700cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
