172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
15 172720 16 II—5. példa: 78 mg 70-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav és 0,036 ml trietil-amin 1 ml diklór-metánnal készített oldatához 2 ml diklór-metánnal készült a-(klór-formil)-o-fenil-ecetsav-(difenil-metil)-észter oldatot adunk [amelyet 60 mg a-karboxi-a-fenil-ecetsav-(difenil-metil)•észter 0,04 ml tionil-kloriddal 1 ml éter és 1 csepp dimetil-formamid elegyében szobahőmérsékleten 10 órán át végzett reagál tatásával állítottunk elő], és az elegyet 1 órán át 0C°-on tartjuk. A reakcióelegyet etil-acetát és ecetsav (9:1) elegyével hígítjuk, így 60 mg 7/3-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3-[n-metil- tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. n-6. példa: 78 mg 7(3-amino-3-[( 1 -metü-tetrazol-5-il)-tiometil ]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav és 0,036 ml trietil-amin 1 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 45 mg a-(klór-formil)-fenil-ketén 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át 0C°-on tartjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentesitjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és kromatográfiával tisztítjuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és etil-acetát és ecetsav (9:1) elegyével eluálva 88 mg 70-(a-fenil-a-karboxi-acetamido)-3-[(l-metil-tetrazol-5-il}- tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kihozatal: 74%. II—7. példa: 96 mg 7/3-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatát hozzáadjuk 76 mg a-(p-hidroxi-fenil)-oí-karboxi-ecetsav-terc-butil-észter és 0,037 ml klórhangyasav-izobutilészter 0,0416 ml trietil-amin jelenlétében 4 ml diklór-metánban -30C°-on 30 percig és 0C°-on 10 percig történő reagáltatásával készített vegyes anhidrid oldatához, és az elegyet -30 C°-on 30 percig, 0 C°-on 2 óráig és szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml piridin-víz (7:3) elegyben oldjuk, és szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk vízzel, 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A 148 mg maradékot kromatográfiával tisztítjuk 15 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével duáljuk. Az eluátumot éter és pentán elegyében szétdörzsölve 66 mg 70-[ot-(p-hidroxi- fe n i 1 )-a -(terc-butoxi-karbonil)-acetamido]-3-[( 1 -metil- tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amdynek olvadáspontja 124—126 C°. Kihozatal: 46%. Infravörös spektrum adatai: "max *3 3410, 3320, 1800, 1717, 1679, 1510 cm'1. NMR-spektrum adatai: 5CDC13 1,40 s 9H, 3,80 s 3H, 4,27 brs 2H, 4,38 s 1H/2, 4,42 s 1H/2, 4,62 brs 2H, 5,04 d (4 Hz) 1H, 5,70 dd (4, 10 Hz) 1H, 6,46-8,31 m 17H. H-8. példa: 96 mg 7/3-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml aceton elegyével készült oldatához keverés közben 129 mg a-karboxi-a-(2-tienil)-ecetsav-terc-butil-észtert és 132 mg 1 -(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l ,2-dihidrokindint adunk négy egyenlő részletben 1 óra alatt, szobahőmérsékleten, nitrogéngázban, majd az elegyet 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, mossuk 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzd, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 251 mg maradékot kromatográfiával tisztítjuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot éter és pentán elegyével eldörzsölve 49 mg 7^-[a-(2-tienil)-a-(terc-butoxi-karbonil)-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-fl)ti o metil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metfl)-észtert kapunk amorf porként, amdynek olvadáspontja 97-99 C°. Kihozatal: 34,8%. Infravörös spektrum adatai: «'max'3 3400, 1800, 1720, 1690, 1511 cm'1. NMR-spektrum adatai: ŐCDClj 1,47 s 9H, 3,93 s 3H, 4,32 s 2H, 4,69 brs 2H, 4,80 brs 1H, 5,09 d (4 Hz) 1H, 5,75 dd (10, 4 Hz), 1H, 6,90-7,73 m 15H. II—9. példa: 96 mg 7/3-amino-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-fl)-tiometü]-1 -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml aceton elegyével készült oldatához 132 mg a-karboxi-a-(3-tienil)-ecetsav-terc-butil-észtert és 132 mg l-(etoxi-karbonil)-2- -etoxi-1,2-dihidrokindint adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vízzel, 1 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 198 mg maradékot kromatografálással tisztítjuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (1:1) elegyével eluálva 56 mg 70-{a-(3-tienil)-a-(terc-butoxi-karbonil)-acetanádo]-3-[(l-metü-tetrazol-5-il> tiometil] -1 -oxadetia-3-ceférnU-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen porként, amelynek olvadáspontja 85-90 C°. Kihozatal: 39,7%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
