172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
27 172720 28 készült oldatához 1 ml anizolt és 1 ml trifluor-ecetsavat adunk nitrogénatmoszférában, jeges hűtés közben, és az elegyet 70 percig kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepárolva 70-(ft-fenil-a-karboxi-acetamido)-3-[(l-metil-tetrazol- S-il)- tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kihozatal: csaknem kvantitatív. Nyerstermék. Infravörös spektrum adatai: Æ 01 1778, 1670, 1604 cm'1. HI-4. példa: 72 mg 7j8-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3-[( 1 - metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 C°-on 0,2 ml anizolt és 0,2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 50 percig kevertetjük jeges hűtés közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 5 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és ecetsav és etilacetát (1:9) elegyével eluálva 41 mg 70-(a-karboxi-a-fenil- acetamido)-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsavat kapunk, amely 165-170 C°-on bomlás közben olvad. Kihozatal: 75%. Infravörös spektrum adatai: "mw01 1778,1670,1605 cm'1. Ill—5. példa: 715 mg 7/í-[a-(p-nitro-benzüoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3- [(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 40 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 700 mg előzetesen redukált 5%-os palládiumosszén és 2 ml 10%-os sósavddat jelenlétében hidrogénatmoszférában 1 atmoszféra nyomáson és szobahőmérsékleten 70 percig rázatjuk. A reakcióelegyet megszüljük a katalizátortól, 120 ml vízzel és 2 ml 10%-os sósavoldattal hígítjuk, eldesztilláljuk a szerves oldószereket, s etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 576 mg 7/3-(a-karboxi-a-fenil-acetamido)-3-{( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]- 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 97,6% (nyers). ni-6. példa: 74 mg 7ß-[o-(p-hidroxi-fenü)-a-(terc-butoxi-karbonil)-acetamido }3- [( 1 -metil-tetrazol-5-ü)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metü)-észter, 0,075 ml tiofenol és 0,75 ml trifluor-ecetsav elegyét jeges hűtés közben 1,5 órát kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagélen végzett kro matografálással tisztítjuk, és ecetsav és etil-acetát (1 :9) elegyével eluáljuk. Az eluátumot éter és pentán elegyével eldörzsölve 30 mg 7/3-[or-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-[(l-metil- tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Kihozatal: 58,9%. Olvadáspont: 130—142 C° (bomlás). Infravörös spektrum adatai: 3400, 1787, 1720 cm'1. Ultraibolya spektrum adatai: X^|OH273nm (e = 7850). HI-7, példa: 49 mg 70-[a-(2-tienil)-ft-(terc-butoxi-karbonil)-ace t a mido]-3-[( 1 - metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l --oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 C°-on 0,4 ml anizolt és 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés közben 4 órát kevertetjük, majd szobahőmérsékleten 40 percig. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk 5 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és etil-acetát és ecetsav (9:1) elegyével eluáljuk. Az eluátumot éterben eldörzsölve 23 mg 70-[a-(2-tieml)-a-karboxi-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometfl]- 1-oxadetia-3-cefém4-karbonsavat kapunk amorf porként. Olvadáspont: 156—160 C° (habzás közben bomlik). Kihozatal: 33,5%. Infravörös spektrum adatai: Æ 3390, 1765, 1670, 1608, 1520 cm'1. Md3 = -62,0 ± 3,7° (c = 0,279, 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat). CD-spektrum adatai: X (O) (0,279, 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat). 300 (O), 282 (-2600), 276 (O), 259 (+11100), 249 (O), 231,5 (-47400), 210 (-9700). III—8. példa: 56 mg 7/3-[a-(3-tienil)-a-(terc-butoxi-karbonil)-acetamido]-3-[( 1 -metil- tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenÜ-metil)-észter, 0,35 ml anizol és 0,35 ml trifluor-ecetsav elegyét 0C°-on 2 órát kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk 5 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, etil-acetát és ecetsav (9:1) elegyével eluáljuk, és n-pentán és éter (2:1) degyében szétdörzsölve 37 mg 70-[a-(3-tieniI)cr-karboxi-acetamido]-3-[( 1 -metil-tetrazd-5-il)-tiometil]-l - oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat nyerünk színtelen porként, amelynek olvadáspontja 155-160 C°. Kihozatal: 96,8%. Infravörös spektrum adatai: ^Ujx°l 3400, 1770, 1692, 1610 cm'1. m-9. példa: 60 mg 70-{a-(difenil-rnetoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3-/[l-(terc- butoxi-karbonil-metfl)-tetrazd-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
