172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
25 172720 26 710 mg a-karboxi-a-(3-tienil)-ecetsav-(difenil-metil)-észter 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,210 ml trietil-amint és 0,130 ml oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben. Ugyanilyen hőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd az elegyet jeges hűtés közben hozzáadjuk 510 mg 7/J-amino-7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol- 5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3--cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,120 ml piridin 15 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd etil-acetátba öntjük, mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografáljuk, és benzol és etil-acetát (10:1-4:1) elegyével eluálva 834mg 70-[a-(3- -tienil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Infravörös spektrum adatai: Cxc'3 1790, 1728, 1710 cm'1. NMR-spektrum adatai: 5CDC13 3,30 s 3H, 3,60 s 3H, 4,09 s 2H, 4,37 s 2H, 4,79 s 1H, 4,90 s 1H, 6,87 s 2H. 11-26. példa: n-27. példa: 507 mg a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-ecetsav-(difenü-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,139 ml trietil-amint és 0,085 ml oxalil-kloridot adunk 0 C°-on. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük 0 C°-on, majd hozzáadjuk 141 mg 70-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,080 ml piridin 3 ml dildór-metánnal készült oldatához 0C°-on. A reakcióelegyet 0C°-on 30 percig kevertetjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, mossuk 2n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 15 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (9:1) elegyévd eluálva 137 mg 7(3-(a-hidroxi-fenil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-3-[( 1 - metü-tetrazol-5-il)-tiometil ]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 41,6%. Inravörös spektrum adatai: 4tx'3 3325, 1798, 1722, 1679cm'1. NMR-spektrum adatai: SCDds 3,73 s 3H, 4,20 brs 2H, 4,53 brs 2H, (4,60 s ♦ 4,63 s) 1H, 4,80-5,00 m 1H, 5,47-5,77 m 1H. Hl. Védöcsoportok eltávolitása. 120 mg 70-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-feniI-acetamido]-3- [(1 -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil ]-1 --oxadetia-3- cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 C°-on nitrogénatmoszférában 0,3 ml anizolt és 0,3 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 1,5 órát kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk 10 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és ;til-acetát és ecetsav (9:1) elegyével eluálva 57 mg 7/Ha-fenil-a-karboxi-acetamido]-3-[( 1 -metil- tetrazol-5-il)-tiometil ]■ 1 -oxadetia-3 -cefé m4-karbonsa vat kapunk porként, amely 157—159C°-on olvad bomlás közben. Kihozatal: 81%. Infravörös spektrum adatai: fflo» 1778, 1670, 1606 cm'1. Æ 3420, 2520 (sáv), 1775,1674,1606, 1528,5, 1376 cm'1. Ultraibolya spektrum adatai: Xlmax CCTs 265,5 nm (e = 9442). NMR-spektrum adatai: Ől%NaHC03 Dj O-ban 4,02 s 3H, 4,05 ♦ 4,32 ABq (13,5 Hz) 2H, 4,55 brs 2H, 5,16 d (4 Hz) 1H/2, 5,21 d (4Hz) 1H/2, 5,48 d (4 Hz) 1H, 7,37 s 5H, 5,08 brs 1H (az utolsó csúcs fokozatosan csökken). I°0d3 = -90,3 ± 4,2° (c = 0,310, 1% nátrium-hidrogénkarbonát oldat). CD-spektrum adatai: X (O) (0,155, 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat) 305 (O), 285 (-2500), 276,5 (O), 258 (+11700), 249,5 (O), 232 (-59100), 210 (-3500). HI-1. példa: III—2. példa: 144 mg 70-[a-(5-indanil-oxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3- [(1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,2 ml anizolt és 0,4 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 2 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kapott port szűrjük, így 60 mg 70-[a-(5-indaml-oxi-karbonü)-a-fenil-acetamido}-3-[( 1 -metil- tetrazol-5- -il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum adatai: p£üJx0' 1760, 1690, 1670 cm"1. m-3. példa: 576 mg 70-(a-karboxi-a-fenil-acetamido)-3-[( 1 -metfl-tetrazol-541> tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 10 ml diklór-metánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
