172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
23 172720 24-7a-metoxi-3-[(l-metfl- tetrazol-5-ü)-tiometil]-l-oxad e t ia-3-cefém-4-karbonsav-{difenil-metil)-észter és 0,060 ml piridin 7 ml diklór-metámial készült oldatához. Ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd az elegyet etil-acetátba öntjük, mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, magnézium-szulfáton szántjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (10:1) elegyével eluálva 390 mg 7£!-[(*•(p-benziloxi-fenil)-o-{benziloxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3- [(1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxad etia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. NMR-spektrum adatai: 6CDCU 3,38 s 3H, 3,62 s 3H, 4,13 s 2H, 4,45 s 2H, 4,56 s 1H, 4,96 s 3H, 5,09 s 2H, 6,82 d (9 Hz) 2H, 6,84 s 1H. Infravörös spektrum adatai: "maa'3 3411, 3326, 1789, 1722, 1700 cm’1. M£? * -72,0 ± 2° (c = 0,553, kloroform). ü-23. példa: 370 mg a-(5-indanil-oxi-karbonil)-a-(p-hidroxi-fenil)-ecetsav 4 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,139 ml trietil-amint és 0,085 ml oxalil-kloridot adunk 0 C°-on nitrogénatmoszférában, így tiszta oldat keletkezik. A reakcióelegyet 0C°-on 20 percig kevertetjük, utána hozzáadjuk 203 mg 7/3-a minő -7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazoI-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter és 0,080 ml piridin 5 ml diklór-metánnal készült oldatához, és az elegyet 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva világossárga habot kapunk, amelyet 50 g 10% víztartalmú szilikagélen kromatografálva, és benzol és ecetsav (1:1) elegyével eluálva 230 mg 70-[ö-(p-hidroxi-fenil)-a-(5- -indanil-oxi-karbonil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol - 5-il)-tiometil ] -1 -oxadetia-3-cefém-4- -karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk kristályos maradékként, amely 114-116 C°-on olvad. Kihozatal: 71,6%. Ultraibolya spektrum adatai: *S»«!OH 272 (e = 9500), 277 (e * 10300), 284 (e = 9260) nm. NMR-spektrum adatai: í CD3COCD3 2,31 m 2H, 2,87 t (7 Hz) 4H, 3,43 s 3H, 3,91 s 3H, 4,31 s 2H, 4,65 s 2H, 5,07 s 1H, 5,13 s 1H, 6,92 brs 3H. Infravörös spektrum adatai: i4“xC'3 3590, 3335, 1789, 1736, 1722, 1700, 1601 cm"1. 11-24. példa: (fenil-észter előállítása) 105 mg a-karboxi-a-(3-tienil)-ecetsav-fenil-észter diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,042 ml trietil-amint és 0,026 ml oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük, majd 0C°-on hozzáadjuk 116 mg 70-amino-7a-metoxi-3- -[(1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 3 ml diklór-metánnal készült oldatához, és az elegyet 0 C°-on 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetátba öntjük, mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 3 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (8:1) elegyével eluálva 125 mg 70-[a-(3- -t i en il)-a-(fenoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3- -((1 -metíl-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 76%. Infravörös spektrum adatai: »’max13 3406, 3341, 1789, 1740, 1711 cm-1. NMR-spektrum adatai: ő CDCI3 3,49 s 3H, 3,78 s 3H, 4,24 s 2H, 4,55 s 2H, 4,97 s 1H, 5,03 s 1H, 6,88 s 1H. [oí]d2’S = -74,8 ± 1,1° (c = 1,005, kloroform). n-25. példa: 120 mg ft-karboxi-a-(3-tienil)-ecetsav-(3,4-dimetil-fenil)-észter 1,5 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben 0,042 ml trietil-amint és 0,026 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig kevertetjük, utána 116 mg 70-amino-7a-metoxi-3-[(l-metü-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,024 ml piridin 3 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 0C°-on 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet utána etil-acetátba öntjük, mossuk 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk 3 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát elegyével eluálva 128 mg 7/3-[a-(3-tienil)-a-(3,4-dimetil-fenoxi-karbonil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-[( 1 - -metil-tetrazol-5-il>tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- -karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 72%. Infravörös spektrum adatai: «4ïx‘3 3405, 3340, 1790, 1737, 1712cnT*. NMR-spektrum adatai: S CDCI3 2,22 s 6H, 3,50 s 3H, 3,76 s 3H, 4,24 s 2H, 4,56 s 2H, 4,95 s 1H, 5,03 d (1,5 Hz) 1H, 6,86 s 2H, 6,90 s 1H. Mir5--68*1 ±1.1* (c= 1,002, kloroform). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
