172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
3 172720 4 3. a 0-laktamázt termelő és nem termelő szervezetek között csekély minimális inhibitor koncentráció különbség, 4. csekély függés az inokulum nagyságától, 5. nagyobb hatékonyság bizonyos más cefalosporinokkal szemben rezisztens szervezetek (például Enterobacteria, Serratia, indol pozitív Proteus) ellen, 6. a baktericid jelleg erősebb megnyilvánulása, és 7. magasabb koncentráció a vérben. Az olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyekben Y metoxicsoportot jelent, a következő előnyökkel rendelkeznek még: a) szélesebb antibakteriális spektrum [például 3,6 y/ml vagy több Pseudomonas sp., anaerob szervezetekkel (Bacteroides fragilis) szemben], b) erősebb hatás /3-laktamázt termelő szervezetekkel szemben, c) nagyobb stabilitás a vérben, és d) csekélyebb kötődés a szérumproteinekhez. Az I általános képletben előnyös Ar csoport a 3-tienil-, p-hidroxi-fenil- és p-aciloxi-fenil-csoport, ahol az acilcsoport 1—5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, 2-6 szénatomos N-alkil-karbamoil- vagy ureido-karbonil-csoport. A -COB1, -COB2 és -COB3 csoport karboxilcsoport vagy a penicillinek és cefalosporinok kémiájában szokásos, általában legfeljebb 15 szénatomos védett karboxilcsoport lehet. A védőcsoportok azonosak vagy különbözők lehetnek a molekulában levő mindenegyes karboxilcsoport esetében. Általában a védőcsoportok az I általános képletű vegyületek szintézisének valamelyik szakaszában eltávolítva szabad karboxilcsoportot vagy sókat eredményeznek. Ennélfogva a karboxil-védőcsoportok szerkezete igen változatos lehet a jelen találmány lényegétől függetlenül. Másszóval, szerkezetük a védésen, a védőcsoport eltávolításon és, ha szükséges, a sóképzésen kívül nem rendelkezik különösebb jelentőséggel. Az említett védőcsoportokra jellemző példák észterek (tetszés szerint szubsztituált alkil-észterek, például terc-butil-, mono-hidroxi-terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil- és aciloxi-metil-észterek, aralkil-észterek, például benzil-, p-tolil-metil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, ftalidil-, difenil-metü-, tritil- és fenacil-észterek, fémorganikus észterek, például trimetil-szilil-, dimetil-metoxi-szilil-, trimetil-sztannil-észterek, és más könnyen eltávolítható alifás észterek, és aromás észterek, például fenil-, tolil-, 3,4-dimetil-fenil- és 5-indanil-észterek), valamint gyógyászatilag elfogadható sók (alkálifémsók, például nátrium- és kálium-sók, alkáli földfémsók, pé dául magnézium-, kalcium- és aciloxi-kalcium-só ’, és szerves bázisokkal, például prokainnal, trie il-aminnal és diciklohexil-aminnal képzett sók). A molekulában levő egyes karboxilcsoportok lehetnek szabadok vagy azonos vagy különböző csoportokk 1 védettek. Előnyös -COB1, -COB2 és -COB3 csoportok lehetnek szabad karboxilcsoportok vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Egyéb előnyös -COB1 csoport az 5-indanil-oxi-karbonil-, fenoxi-karbonilvagy dimetil-fenoxi-karbonil-csoport. Néhány karboxil-védőcsoport azonban a gyógyszerekként alkalmazott termékek tulajdonságának megváltoztatására használható. Ilyen esetekben ezek a szakterületen szokásos ismert speciális csoportok lehetnek. Ezek a csoportok a következő gyógyászatilag elfogadható csoportok: ftalidil-, aciloxi-metil-, indanil-, fenil-, tolil-, dimetil-fenil- és etoxi-karbonil-metil-észterek. Előnyös Y csoport a metoxicsoport, bár az is előnyös, ha Y hidrogénatomot jelent. Általában az I általános képletű vegyületeket sóként alkalmazzák humán vagy állatgyógyászati célokra. Legelőnyösebb sók a nátrium- vagy kálium-sók, vagy bizonyos szerves bázisokkal alkotott sók. Ezeket a biztonság, oldhatóság, stabilitás stb. szempontjából választjuk ki. Az I általános képletű vegyületek speciális példái a következők: 70-[a-(2-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l - -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7j3-[a-(2-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -/[ 1 -(karboxi-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7ß-[a-(2-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-1 oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 70-[a-(3-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -[(1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 - -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7/3-[a-(3-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -/[ 1 -(karboxi-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsav, 7(3-[a-(3-tienil)-a-karboxi-acetamido]-3- -tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7ß-(a-fenil-o:-karboxi-acetamido)-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7/3-(a-fenil-û:-karboxi-acetamido)-3-/[ 1 -(karboxi-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-l - •oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 70-(a-fenil-a-karboxi-acetamido)-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7^-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-[(l-metü-tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 70-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-/[ 1 -(karboxi-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7/3-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7/3-[a-(p-acetoxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-ü)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 7/3-[a-(p-acetoxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-3-/[ 1 -(karboxi-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-! -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
