172711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidilindol származékok előállítására
9 172711 10 6. példa A következő összetételű sajtolt tablettákat készítjük el: — 5-klór-3-(4-piperidil)-lH-indol-hidroklorid 25 mg- töltőanyag szükséges mennyiségben 200 mg-re 7. példa Befecskendezhető oldatot készítünk, amelynek az összetétele a következő:- 5-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidro-4- -piridil)-! H-indol-semleges szukcinát 25 mg- steril, vizes vivőanyag szükséges mennyiségben 2 ml-re Farmakológiai vizsgálatok 1. Amfetamin által okozott felerősített sztereotípia A kísérletet 150-180 g súlyú 5 hím patkányból álló csoportokkal végeztük. Mindegyik állatot egymagában egy 29x25x 17 cm méretű ketrecbe helyeztük, ahova bizonyos mennyiségű faforgácsot tettünk. A vizsgált vegyület és 5 mg/kg dexamfetamin-szulfát beadása között egy órát hagytunk eltelni. Az állatok viselkedését 5 órán át minden fél órában feljegyeztük Halliwel és mtsai által ajánlott osztályozásnak megfelelően (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330- 350). Az állat alszik (0), ébren van, de mozdulatlan (1), körülmegy a ketrecben (2), megszimatolja a rajt levő aljazatot (3), megnyalja a falát (4), megérinti a forgácsot vagy a ketrec rácsát a fogával (5), rágcsálja a forgácsot vagy a ketrec rácsát (6). A sztereotípia erősségét 0 és 30 közötti pontszám formájában fejezzük ki, amely azon értékek összegének felel meg, amelyeket egy csoportban levő 5 patkánynál kaptunk egy alkalommal. Az 5 óra alatt feljegyzett pontok összegét számítjuk. A vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be. Az az adag, amely körülbelül 100%-al emeli a pontok összegét 5 óra alatt, 10 mg/kg az 1. és a 2. példa szerinti vegyületnél és 3 mg/kg a 3. példa szerinti vegyületnél. 2. Antagonista hatás, tekintettel a proklórpemazin által okozott catalepsiara A kísérletet körülbelül 100 g súlyú 5 hím patkányból álló csoporttal végeztük. A vizsgált vegyületet intraperitoneális úton egyidőben adtuk be 15 mg/kg mennyiségű proklórpemazinnal. A katalepsziát 7 órán át minden órában értékeltük a homo laterális mancsok keresztezési kísérletének megfelelően (Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18, 1257-1277). Az értékelés a következő osztályozás szerint történt: Az állat visszautasítja azt, hogy a mellső mancsait keresztezze a homolaterális hátsó mancsaival (0), elfogadja a keresztezést, de csak az egyik oldalon (0,5), elfogadja a keresztezést mindkét oldalon (1). Az 1. és 3. példa szerinti vegyületek 20 mg/kg-os adag alatt megakadályozzák a proklórpemazin által okozott katalepsziát. A 2. példa szerinti vegyület 10 mg/kg mennyiség alatt gátolja a proklórpemazin által előidézett katalepsziát. 3. Antiemetikus aktivitás Az apomorfin által okozott hányinger elleni hatást kutyán vizsgáltuk (Chen és Ensor, J. Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250). Szubkután injekció formájában beadott 0. 1 mg/kg apomorfinhidroklorid által okozott hányingerek számát a kísérlet előtt 8 nappal meghatároztuk mindegyik állatnál. A vizsgált vegyületet vizes oldat alakjában szubkután adtuk be az állatnak változó adagokban fél órával az apomorfin-hidroklorid beadása előtt. Az 1. példa szerinti vegyület 2 mg/kg-tól, a 2. példa szerinti vegyület 5 mg/kg-tól, a 3. példa szerinti vegyület pedig 1 mg/kg alatt akadályozza az apomorfin által okozott hányingert. 4. Az akut toxieitás vizsgálata Az akut toxieitást körülbelül 20 g súlyú 10 egérből álló csoporton állapítottuk meg. Az egerek mindegyikének intraperitoneálisan, növekvő mennyiségben adtuk be a vizsgált vegyületet. A pusztulást a vegyület beadása után 48 órával állapítottuk meg. A közelítő 50 százalékos halálos adag (LDS 0 ) az 1. és 2. példa szerinti vegyületeknél 150 mg/kg, míg a 3. példa szerinti vegyületnél a közelítő LDS0 nagysága 120 mg/kg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (1) általános képletű piperidilindol-származékok és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóik előállítására - e képletben X fluor-, klór- vagy brómatomot képvisel akkor, ha Y és Z hidrogénatomot jelent vagy együtt egy kettőskötést alkot, vagy X hidrogénatomot vagy valamely 1 -3 szénatomos alkoxi-csoportot képvisel akkor, ha Y és Z együtt egy kettőskötést alkot - azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű származékok, valamint sóik előállítására, ahol X fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, Y és Z pedig hidrogénatomot képvisel, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X fluor-, klór- vagy brómatomot képvisel, piridinnel és acetilkloriddal reagáltatunk, a kapott (III) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
