172703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-omega-tetra-nor-prosztaglandin származékok előállítására
3 172703 4 szerben jelentkező mellékhatások, amelyek gyakran megfigyelhetők a természetes prosztaglandinok rendszeres adagolását követően [Lancet, 536 (1971)]. Oxa-prosztaglandin származékokat ismertet a 2 234 708 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat. A találmány tárgya részletesebben eljárás az I általános képletű, ahol Ar adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncá alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, W cisz-helyzetű kettőskötés vagy egyszeres kötés, Z transz-helyzetű kettőskötés, M oxigénatom vagy II vagy III képletű csoport, L és N együttesen kémiai kötést alkot, vagy L hidrogénatomot és N a-hidroxil-csoportot jelent, és X jelentése tetrazolil-csoport vagy egy R’OOC általános képletű csoport, ahol R’ fenilcsoport vagy bifenilil-csoport, vagy X egy R”IINOC- általános képletű csoport, ahol R” jelentése benzoilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, fenilszulfonil-csoport, előállítására. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, M, W, Z, L, N és X a fenti jelentésű ezek 11- és/vagy 15-tetrahidropiranil-éter származékát ahol X karbonilcsoport is lehet egy savval reagáltatjuk, majd az adott esetben keletkezett oiyan általános képletű vegyületeket, ahol X karboxilcsoport — észterezőszerekkel reagáltatva észterszármazékaikká alakítjuk át. A találmány szerint előnyösen egyrészt az la, másrészt, az Ib általános képleten bemutatott - ahol Ar, X, W és Z a fenti — vegyületeket (és ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit) állítjuk elő. Előnyösek az olyan la általános képletű vegyületek, ahol X tetrazolilcsoport vagy egy R”NHOC- általános képletű csoport, ahol R” metilszulfonilcsoport. Előnyösek továbbá az olyan Ib általános képletű vegyületek, ahol X egy R”HNOC— általános képletű csoport, ahol R” acetilcsoport vagy ahol X tetrazolilcsoport, vagy egy R”HNOC- általános képletű csoport, ahol R” acetilcsoport vagy metilszulfonilcsoport. A találmány szerint az a reakcióegyenleten ismertetett reakciókat végezzük el. Az 1-+4 átalakítás a tetrahidropiranilcsoportok savas hidrolízise. A hidrolízist bármely olyan savval végezhetjük, amelynek jelenlétében nem következik be a molekula bomlása. Előnyösen, a leggyakrabban, 65%-os vizes ecetsavban végezzük a reakciót. A termék a fentiek szerint tisztítható. 1-+2 oxidáció során az 1 általános képletű szekunder alkoholt 2 általános képletű ketonná oxidáljuk. Az oxidáció bármely olyan oxidálószerrel foganatosítható, amely nem okozza a kettős kötések hasadását. Előnyösen Jones-reagenssel végezzük az oxidációt. A reakcióterméket kromatografiával különítjük el. A 2-*-3 reakciót is a fentiek szerint végezhetjük. A B reakcióegyenleten a különböző, redukált 15-szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinok előállításakor köztitermékként használható vegyületek előállítását mutatjuk be. Az 5 általános képletű vegyületekből kiindulva előállíthatjuk a „2-sorozat"’ 13,14-dihidro-15-szubsztituált-pentanor-prosztaglandin-származékait, de előállíthatunk 6 általános képletű vegyületeket is, amelyekből viszont megkapjuk az „1-sorozatba” tartozó 13,14-dihidro-l 5-szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinokat. A 6 általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át az 5 általános képletű vegyületekké. A 7 általános képletű, köztitermékként használható vegyületeket az 5-ös és 6-os szénatomok közötti cisz-helyzetű kettős kötés alacsony hőmérsékleten kivitelezett szelektív katalitikus redukciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen szénhez kötött palládium katalizátor jelenlétében — 20 C° reakcióhőmérsékleten végezzük. A 7 általános képletű vegyületekből kiindulva, nemcsak az „1-sorozatba” tartozó 15-szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinokat állíthatjuk elő, hanem az A reakcióegyenleten bemutatott átalakítás szerint a 6 általános képletű vegyületeket is. Az előzőekben ismertetett általános képletű vegyületek mindegyikében Ar, X, és THP az előzőekben megadott jelentésűek. Az előzőekben ismertetett eljárások némelyikében a termékeket kromatográfiás úton tisztítjuk. A kromatografálást például semleges alumíniumoxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60—200 mesh szemcseméretű szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerekkel, például éténél etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett példákban részletesen megadjuk. Az előzőekben ismertetett szerkezeti képletekben optikailag aktív vegyületeket ismertünk meg. Világos, hogy a megfelelő racemátok, mivel a fentiekben ismertetett biológiailag hatásos optikai izomereket tartalmazzák, szintén aktívak lesznek biológiailag. Az előzőekben és a szabadalmi igénypontokban szerkezeti képlettel megadott vegyületek ezeket a racemátokat is jelentik. A racém keverékeket az optikailag aktív vegyületek előállításához hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az optikailag aktív kiindulási vegyiilet helyett a megfelelő racém keveréket használjuk. Több in vivo és in vitro kísérlettel bizonyítjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új prosztaglandinszármazékok a természetes prosztaglandinokhoz hasonló élettani hatással rendelkeznek. A vizsgálatok között szerepel többek között a vegyületek hatásának bizonyítására a tengerimalac méhéből, a tengerimalac csípőbeléből és a patkány méhéből kivágott sima izomra, a vegyületek gátló hatásának bizonyítása hisztamin-indukált hörgőgörcsre a tengerimalacban, a vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
