172703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-omega-tetra-nor-prosztaglandin származékok előállítására
5 172703 6 letek hatásának bizonyítása a kutya vérnyomására, a vegyületek gátló hatásának bizonyítására a stressz-indukált ulcerációra patkányban, a sósav- és a pepszin-kiválaszíás gátlásának bizonyítása patkányban és kutyában, továbbá a vegyületek hatásának vizsgálata az ADP- vagy kollagén-indukált vértest-aggregáció és a luteolitikus, illetve nem luteolitikus úton érvényesülő abortuszra a patkányban és a tengerimalacban.. A fenti vizsgálatokban megfigyelt élettani válaszok meghatározzák a kísérleti vegyületek használhatóságát a különböző természetes és patológiás tünetek kezelésében. Ezek a hatások: vérnyomáscsökkentő hatás, bronchodilatációs hatás, antitrombogén hatás, gyomorfekélyellenes hatás, a sima izmokra kifejtett hatás (ez a hatás eredményezi a megtermékenyülés gátlását a szülés megindítását, az abortuszt), a nem a sima izmokon keresztül, hanem például a luteolíziskor érvényesülő termékenyülés-gátlás, továbbá a háziállatok ösztrusz-ciklusának szinkronizálása. A találmány szerinti eljárással előállított újszerű vegyületek a megfelelő, természetesen előforduló prosztaglandinokhoz képest sokkal szelektívebben hatnak, és sok esetben hatásuk hosszabb időn át érvényesül. A 16-fenoxi-cj-tetranor-prosztaglandin-E2 például a PGE2-höz hasonlóan stimulálja a sima izmokat, ugyanakkor azonban hatástalan a patkányon vizsgált hisztamin-indukált hörgőgörcsre. Továbbá, bár a 16-fenoxi-ce-tetranor-PGEj -bői kutyáknak nagyobb mennyiséget kell adagolni a vérnyomás csökkentésére mint a PGE2-ből hatása azonban lényegesen hosszabb időn át fentmarad, mint az utóbbié. A PGE0-, PGF0/3-, PGF,ß-, PGF2ß- és 13.14- dihidro-PGF20-sorozatba tartozó 15-szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinok hasonló sima izom stimuláló hatással rendelkeznek, míg a PGAo-, PGA,-, PGA2- és 13,14-dihidro-PGA2- •sorozatba tartozó megfelelő származékok gátolják a gyomorsav keletkezését, illetve gyomorfekélyellenes hatásúak. A megtermékenyülés szabályozásában, az abortusz kiváltásában és a szülés megindításában különösen előnyösen használhatók a PGE2-, PGF20(- és PGF20-sorozatba tartozó 16-fenoxi-otetranor-prosztagl an dinok. mivel jelentősen stimulálják a sima izmokat, és ugyanakkor a vérnyomást kevésbé befolyásolják. A PGEj —, PGFqq—, PGF i ct— és 13.14- dihidro-PGF2a-sorozatba tartozó szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinokat ugyancsak a sima izmokra kifejtett hatásuk miatt szintén használhatjuk a szülésszabályozásban, így az abortusz és a szülés megindításában. A találmány szerinti eljárással előállított új 16-szubsztituált-co-tetranor-prosztaglandin-13,14-dihidro-E2 -analógokat a gyomorfekélyek kezelésére használhatjuk. A lS-ös szénatomon 0-hidroxil-csoporttal szubsztituált új prosztaglandinszármazékok általában kevésbé hatásosak, ugyanakkor hatásuk gyakran szelektívebben érvényesül, mint a megfelelő a-hidroxfl-származékoké. Ezenfelül, a 15-ös szénatomon (3-helyzetű hidroxilcsoporttal szubsztituált prosztaglandinokból egy, a 15-ös szénatomot érintő oxidációs és redukciós reakcióval könnyen előállíthatjuk a 15-ös szénatomon a-helyzetű hidroxilcsoporttal szubsztituált vegyületeket. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket többféle gyógyászati készítményben adagolhatjuk. Ezek tartalmazhatják a hatóanyagot mint alapvegyületet, vagy mint gyógyászati szempontból elfogadható sót és a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan többféleképpen, többek között intravénásán, orálisan, intravaginálisan, intravagy extraamniotikusan stb. adagolhatók. Az abortusz elindítására a 16-fenoxi-co-tetranor-prosztaglandint vizes szuszpenzióban vagy alkoholos oldatban adagoljuk, orálisan, naponta 1—7-szer 0,1— 20 mg-ot. Intravaginális adagolásra a laktózt tartalmazó tabletták vagy hasonló anyagból készült impregnált tamponok jelentik az előnyös készíményt. Ilyen kezeléskor 0,1-20 mg hatóanyagot adagolunk, 1-7 alkalommal. Intra-amniotikus adagolásra vizes oldatot készítünk, amely adagonként 0,05-10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a kezelést 1—7 alkalommal ismételjük. Extra-amniotikus adagolásra adagonként 0,005—1 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó vizes oldatot készítünk, a kezelést 1—5 alkalommal ismételjük. A találmány szerinti eljárással előállított 16-fenoxi-Go-tetranor-prosztaglandinokat az abortusz megindítására 1-24 órán át, percenként 0,05-50 mikrogramm mennyiségben intravénás infúzióval is adagolhatjuk. Az ösztrusz-ciklus szinkronizálására disznóknak, juhoknak, marháknak vagy lovaknak a 16-fenoxi-co-tetranor-prosztaglandint 1-4 napon át, naponta 0,03—30 mg közötti mennyiségben, oldatban vagy szuszpenzióban, szubkután adagoljuk. -Az A-sorozatba tartozó 16-szubsztituált-co-tetranor-prosztaglandinokat az E-sorozatba tartozó 16-szubsztituált-w-tetranor-prosztaglandinokhoz hasonlóan a gyomorsav-termelés és a gyomorfekélyek kifejlődésének gátlására használjuk. A gyomorfekélyek kezelésére a fenti vegyületeket előnyösen orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, naponta és testsúlykilogrammonként 0,001 mg és 0,1 mg közötti mennyiségben adagoljuk. A fenti készítményeket vagy bármely más, a gyógyászatban ismert készítményt a szokásos módon állítjuk elő, használhatunk különböző, nem reakcióképes hígítóanyagot, töltő- vagy hordozóanyagot. Ilyen anyag többek között a víz, etanol, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, zsírkőpor, emészthető olajok, benzilalkoholok, gumik, polialküénglikolok, koleszterin és más ismert hordozók. Ezen gyógyászati készítményeket adott esetben kiegészíthetjük segédanyagokkal, például tartósítóanyagokkal, nedvesítőszerekkel, stabilizálóanyagokkal, vagy más, terápiás szempontból előnyös anyagokkal, például antibiotikumokkal is. A találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandinok felső oldalláncában különböző változtatásokat foganatosíthatunk, ezek a változtatások nem változtatják meg - ez szabály - az illető prosztaglandin alapvető biológiai hatékonyságát, de növelhetik a hatás szelektivitását és a hatás fennállásának idejét, továbbá csökkenthetik a toxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 3
