172677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aceto-hidroxámsavak előállítására
41 172677 42 percig, majd visszatérés normál nyomásra 45 perc alatt) és az állatokat ezután egy mozgásmérőbe tettük, ahol mozgásukat 10 percen keresztül mértük. Azt találtuk, hogy a CRL 40,385 kódszámú vegyület növeli a mozgékonyságot olyan egereknél, amelyeknek a mozgékonyságát hypoxia által csökkentettük. Ez a hatás 32 mg/kg adagnál jeletkezik és az adaggal együtt növekszik 512 mg/kg intraperitoneális beadásánál. 7. Hatás csoportok közötti agresszivitásra Az egereket 18 napig középen válaszfallal megosztott ketrec egyik oldalán tartottuk és 3 egérből álló csoportok CRL 40,385 kódszámú vegyületet kaptak fél órával a válaszfal eltávolítása után. Ezt követően 15 perc alatt megállapítottuk a támadások számát. Azt találtuk, hogy a CRL 40,385 kódszámú vegyület csökkenti az agresszivitást. 8. Antikatalepsziás hatás vizsgálata CRL 40,385 kódszámú vegyületet vagy amantadint intraperitoneálisan adtunk be 4 és fél órával prochlorperazin (12,5 mg/kg intraperitoneálisan beadva) befecskendezése után az állatoknak. A katalepsziát minden 30 percben meghatároztuk a tampon-teszttel (9 cm), a négy tampon-teszttel, a párhuzamos korlátokat alkalmazó kísérlettel és az ugyanazon oldalon levő mancsokat keresztező kísérlettel. Azt találtuk, hogy a CRL 40,385 kódszámú vegyület 256 mg/kg adagnál prochlorperazin katalepsziás hatása ellen hat. Ez a hatás kisebb erősségű, mint a 8-szor kisebb amantadin hatása. 9. Hatás kitérésre irányuló meghosszabbított feltételes reflexre Ide-oda mozgó ketrecbe olyan patkányokat tettünk, amelyek arra voltak idomítva, hogy elektromos sokk hatására helyüket változtassák. A sokkot 3 másodpercig tartó hang- és fényinger előzte meg, amely megszűnt, mihelyt az állatok a ketrec egyik oldaláról a másikra változtatták helyüket vagy ha 8 másodperc telt el. Az inger minden 20 másodpercben megismétlődött. A néhány tized percre idomított állatoknál a kitérés közel 100%-os volt. Ezután az állatokat minden 30 másodpercben tettük ki az inger hatásának, ekkor ezek lassanként olyan állapotba kerültek, hogy már akkor sem voltak képesek helyüket változtatni a 3 másodperces időtartam alatt, amikor nem kaptak sokkot. Úgy tűnt, hogy az állatok 24 óra után elvesztették meghosszabított hatású feltételes reflexüket és gyakorlatilag nem tértek ki egyetlen sokk elől sem. Ezután CRL 40,385 kódszámú vegyületet adtunk az állatoknak, ekkor a kitérést újra elkezdték és a vegyület hatásának megszűnéséig folytatták. Azt tapasztaltuk, hogy ez a vegyület a kitérési művelet újrafelvételét okozza az állatoknál. Első közelítésben ezt a feltételes reflex újra történő működéseként lehet értékelni a fáradt állatoknál. E kísérletekből az következik, hogy a CRL 40,385 kódszámú vegyület hat a központi idegrendszerre. E hatások egyrészt depresszióellenes típusú hatás, másrészt psychostimuláns típusú aktivitás fennforgására utalnak. Mindenesetre legszembetűnőbb e vegyület fáradságcsökkentő hatása, a termék nem hasonlít az amfetaminhoz (toxicitás hiánya az egér-csoportnál), inkább dopaminomimetikus anyag (mint például a piribedil, metüergometrin, amantadin, apomorfin és a karbidopával kapcsolt dopa, bár a CRL 40,385 kódszámú vegyületnek nincs azokéhoz hasonló hypotermikus hatása). C. Hatás a szív- és érrendszerre Ezeknél a kísérleteknél a CRL 40,385 kódszámú vegyületet arabgumi oldattal készített szuszpenzióban, 2 ml/kg mennyiségben adtuk be. A vérnyomáscsökkentő hatást vizsgáltuk spontán magas vérnyomású éber patkányoknál. Egy 7 patkányból álló csoportnak 100 mg/kg CRL 40,385 kódszámú vegyületet adtunk be orálisan, majd 2 óra elteltével e termékből 100 mg/kg friss dózist kaptak az állatok. Az első beadás után azt tapasztaltuk, hogy a verőér nyomása átlagosan 10%-al csökkent és a pulzusszám 8%-al kisebb lett (statisztikailag jellemző eredmény), 364-ről 334-re csökkent az ütések száma percenként. A második beadás után azt találtuk, hogy a verőér nyomása fokozatosan csökkent és legkisebb értékét 4 órával a második beadás után érte el. A verőér-nyomás 166 Hgmm-ről 142 Hgmm-re változott (13%-os jellemző statisztikailag kapott csökkenés), míg a pulzusszám nem változott. A CRL 40,385 kódszámú vegyület psychostimuláns hatása és vérnyomáscsökkentő hatása 100 mg/kg adag esetén orálisan beadva arra enged következtetni, hogy ez a vegyület a gyógykezelésnél fáradságellenes szerként alkalmazható. A CRL 40,382 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (2. példa szerinti termék) A CRL 40,382 kódszámú vegyületnek eredeti psychofarmakológiaí hatása van, amelyet az amfetamin által okozott sztereotip viselkedéssel ellentétes hatás jellemez anélkül, hogy e vegyület más hatásai (túlzott mozgékonyság, csoport-toxicitás) változnának. Ez az amfetaminnal kiváltott sztereotip viselkedéssel ellentétes hatás fajlagosnak tűnik, mert a CRL 40,382 kódszámú vegyület nem rontja az apomorfin és a metilfenidát hatását. A CRL 40,382 kódszámú vegyület továbbá mérsékelt csökkent mozgékonyságot okoz, mimellett magában nem idéz elő katalepsziát, fokozza valamely neuroleptikus szer meghatározott dózisának katalepsziás hatását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
