172677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aceto-hidroxámsavak előállítására
43 172677 44 Úgy tűnik, hogy a CRL 40,382 kódszámú vegyület hatásmechanizmusa különbözik minden olyan anyag hatásmechanizmusától, amelyek ellentétesek az amfetamin által kiváltott sztereotip viselkedéssel, valószínűtlennek látszik, hogy a CRL 40,382 kódszámú vegyület az a-metiltirozinhoz hasonlóan hat a dopamin-szintézis gátlásában, a dopaminenergikus receptor blokkolása összehasonlítva a hagyományos neuroleptikus szerek (fenotiazinok és butirofenonok) ilyen hatásával, nem szorítható vissza az oxotremorin-hatásokkal ellentétes hatások hiánya esetén, az amfetaminra érzékeny aminok egy részének a gyengítése vagy hatástalansága tűnik a legvalószínűbb feltevésnek. Ebből a szempontból tekintve a CRL 40,382 kódszámú vegyület egyaránt különbözik a rezerpintől és a tetrabenazintól, amelyek a dopamin más elemeit gyengítik. Ezenkívül a mérsékelt nyugtató hatás, valamint a katalepszia és a mozgékonyság hiánya azt mutatja, hogy a CRL 40,382 kódszámú vegyület mérsékelt nyugtató hatással párosult antipsychotikus hatással rendelkezik anélkül hogy másodlagos neurológiai hatások jelentkeznének. A CRL 40,400 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (4. példa szerinti termék) A. Toxicitás Nem volt észlelhető semmiféle pusztulás elkülönített egereknél 128 mg/kg, 256 mg/kg, 5l2mg/kg és 1,024 mg/kg nagyságú CRL 40,400 kódszámú vegyület beadása esetén. B. Hatás a központi idegrendszerre A CRL 40,400 kódszámú vegyület nem módosítja a sztereotip viselkedéseket, amelyeket patkányoknál apomorfin és amfetamin, egereknél pedig oxotremorin és rezerpin vált ki. Másrészt megfigyelhető, hogy a CRL 40,400 kódszámú vegyület hat az egerek mozgékonyságára. CRL 40,411 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (5. példa szerinti termék) A legkisebb halálos adag (LD—O) egereknél nagyobb, mint 1,024 mg/kg. Patkányoknál a CRL 40,411 kódszámú vegyület gátolja az amfetamin által kiváltott sztereotip viselkedést, de nem módosítja az apomorfin és metilfenidát által okozott hasonló viselkedéseket. Egereknél ez a vegyület mérsékelten gátolja a rezerpin által kiváltott hypotermiát anélkül, hogy hatna a rezerpinnel okozott ptózisra. E vegyület 64 mg/kg-os vagy ennél nagyobb dózisoknál a mozgékonyság csökkenését idézi elő egereknél. E kísérletek összességét figyelembe véve elmondható, hogy a CRL 40,411 kódszámú vegyület hasonló jellegű psychofarmakológiai hatásokat mutat, mint a CRL 40,382 kódszámú vegyület. CRL 40,258 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (6. példa szerint termék) A. Toxicitás A vegyület 1.024 mg/kg és 512 mg/kg nagyságú adagokban 35 perc és 24 óra alatt okoz pusztulást egereknél. Az LD-0 nagyobb, mint 256 mg/kg. B. Hatás a központi idegrendszerre 1. Kölcsönhatás rezerpinnel Nagy adagoknál a CRL 40,258 kódszámú vegyület, amely hypotermiát okozó anyag, növeli a rezerpin-okozta hypotermiát. E vegyület 128 mg/kg es 32 mg/kg nagyságú adagoknál növeli a rezerpinnel kiváltott ptózist. 2. Kölcsönhatás oxotremorinnal Egereknél a CRL 40,258 kódszámú vegyület az oxotremorin által okozott hypotermiát fokozza de nem változtatja meg az oxotremorin-okozta reszkető mozgások erősségét és tartamát. 3. Hatás a négy-lap kísérletre, trakcióra és elektrosokkra Nagy adagoknál (32 mg/kg s 128 mg/kg) a CRL 40,258 kódszámú vegyület jelentős mozgásképletenséget okoz és növeli az elektrosokk halált okozó hatását egereknél. 4. Hatás az egerek mozgásképességére 8 mg/kg nagyságú adagtól felfelé a vegyület a mozgás csökkenését okozza. Másrészt a maradék mozgékonyságot és a mozgékonyság visszanyerését növeli hypoxia után. CRL 40,438 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (7. példa szerinti termék) A. Toxicitás Egereknél az LD-0 nagyobb, mint 1,024 mg/kg. B. Hatás a központi idegrendszerre A CRL 40,438 kódszámú vegyület psychofarmakológiai tanulmányozása azt mutatja, hogy a vegyület izgalmi jellegű hatások közül számos hatással rendelkezik, így túlzott reaktivitás egereknél, nagy adagoknál segíti a sztereotip viselkedést és növeli az apomorfin és amfetamin által kiváltott sztereotip magatartást, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
