172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
13 172659 14 nol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, dietilénglikol-dimetiléter, acetonitril. A XXIV általános képletű vegyületek káliumsói jó vízoldhatóságukkal tűnnek ki. 1 mól megfelelő sav hozzáadása után az I általános képletű vegyületek visszanyerhetek, sóként főként az ammóniumsók bizonyultak előnyösnek. A reverzibilis sav-bázis-reakció az I általános képletű vegyületek tisztításánál hasznosítható. Ezenkívül a XXIV általános képletű sók felhasználhatók arra is, hogy a szulfonamid-csoporton képzett alkilezési reakciókkal megfelelő módon átalakított I általános képletű vegyületeket állítsunk elő. Az alkilezési reakcióknál vízben, előnyösen azonban inkább a felsorolt oldószerekben —20 és +50 C°, előnyösen +15 C° és +35 C° között 5—72 óra hosszat végezzük a reakciót. Az alkilezési reakcióknál használatos alkilezŐszer általános képlete R4—X - ahol R4 jelentése a megadott, X pedig például bróm-, jód- vagy klóratom, -0-S02-CH3, -0-S02-0R4, -0-S02-C6Hs-CH3. A legfontosabb I általános képletű vegyületekben az egyes szubsztituensek jelentése a következő: R1: metil-, etil-vagy allil-csoport, R2: metil-, etil-, allil- vagy metoxipropil-csoport, R1 és R2: együttesen alkiléncsoport, R3, R4, Rs: hidrogénatom, Y: klór- vagy brómatom. Előnyös vegyületek például a következő szubsztituenseket is tartalmazhatják: R1 : propil- vagy izopropil-csoport, R2 : propil-, butil-, ciklohexil-, ciklohexilmetil-, benzil-csoport, R3, R4 : hidrogénatom, Rs: hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy benzilcsoport, Y: klór- vagy brómatom. Az eljárással előállított vegyületek értékes gyógyszerek és különösen jó diuretikus és sóürítő hatásukkal tűnnek ki. Az 1 938 674 számú közrebocsátott Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésben és a 3 671 534 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 4-aril-l ,3-tiazolidin-4-ol-származékok anorexiás, a központi idegrendszert stimuláló és diuretikus hatásáról számolnak be. Ezekben a szabadalmi leírásokban szereplő vegyületek az aromás gyűrűben szulfonamid csoportot nem tartalmaznak és diuretikus hatásuk nagymértékben a tiazolidingyűrű specifikus szubsztitúciójától függ. Meglepő az a körülmény, hogy az I általános képletű vegyületek a specifikus gyűrűs helyettesítéstől függetlenül a benzolgyűrű 3-helyzetében szulfonamid-csoport bevezetése útján igen erős sóürítő hatást mutatnak és ezáltal az ismert tiazolidin-származékokhoz képest mind kvalitatív, mind kvantitatív szempontból sokkal kedvezőbbek. Ezenkívül a vegyületek kevésbé kedvező anorexiás és központi idegrendszer stimuláló hatása is messzemenő módon visszaszorítható. Az I általános képletű vegyületek sóürítő hatását patkányon 50 mg/kg per os dózisban vizsgáltuk. A vizsgálat során megállapítottuk, hogy a vegyületek az ismert tiazidcsoportba tartozó kereskedelmi kényítmények, például a hidroklórtiazid és a klórtalidon hatását felülmúlják. A vegyületek hosszantartó hatástartammal rendelkeznek, amely körülbelül a klórtalidon hatásának felel meg. Az eljárással előállított vegyületek humángyógyászatban hipertóniás állapotok kezelésére megfelelnek, ahol is a szokásos és adott esetben más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel is kombinálhatok. A találmány szerinti I általános képletű vegyületekből előállított gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp-alakban vannak, parenterális alkalmazásra (intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris) ampulla jön számításba. Gyógyászati készítmények a hatóanyagot célszerűen savaddíciós só alakjában tartalmazzák. Az egyszeri terápiás dózis 5—500 mg, előnyösen 10—100 mg tablettánként. A gyógyászati készítmények a magas vérnyomás kezelésénél a szokásos töltőanyagok és vivőanyagok mellett még vérnyomáscsökkentő hatóanyagot, például rezerpint, hidralazint, guanetidint, a-metildopát vagy clonidint tartalmazhatnak. A kombinált gyógyászati készítmények közül a káliumiont visszatartó vegyületekkel kevert készítmények, így az aldoszteronantagonisták, például szpironolakton vagy a pszeudoaldoszteronantagonisták, így a triamtarén vagy amilorid jön számításba. A káliumion-szubsztitúció különböző alkalmazási formája gyógyászati készítményeknél, például drazséknál, tablettáknál, efferveszcens tablettáknál, híg oldatoknál jön számításba. A következő kiviteli példákban felsorolt olvadáspontokon és bomláspontokon nem korrigált adatok értendők. Az infravörös spektrumadatokat káliumbromidban mértük, a megadott infravörös spektroszkópiás adatok un. rutinspektrum-adatokból származnak és így szintén nem korrigált értékeknek tekinthetők. 1. példa 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromid a) 4,7 g 4’-klór-3’-szulfamoilacetofenont 50 ml etilacetátban szuszpendálunk és 3,2 g bróm oldatának néhány cseppj ével a reakcióelegyet kifejezett barna elszíneződésig kezeljük. Ezután a színátcsapásig 60-70 C°-on melegítjük (esetleg néhány csepp 48%-os hidrogénbromid oldatot adunk hozzá), az oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten keverés közben a megmaradt brómoldatot adjuk hozzá. Az oldószer ledesztillálása után 2-bróm-4’-klór-3’-szulfamoilacetofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 169C° (n-butanol). Hozam: 5,9 g (94%). b) A maradékot a 2-bróm-4,-klór-3’-szulfamoilacetofenon további elkülönítésé nélkül 70 ml aceton-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
