172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
15 172659 16 ban feloldjuk és 2,1 g 1,3-dimetiltiokarbamidot adunk hozzá. Rövid idő eltelte után a 4-(4-klór-3- szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3-tiazolidin-4- -ol-hidrobromid olajos alakban válik ki. Ha a reakcióelegyet 40 C -ra felmelegítjük, akkor a tér- 5 mék kikristályosodik. A színtelen kristályok olvadáspontja 218-219 C° (bomlik). Hozam: 7,6g (91%). 2. példa 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol 15 a) 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-3-metil-2-metilinúno-1,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromid. 5,1 g 4’-klór-3’-klórszulfonil-acetofenont az l.a) példával analóg módon 3,2 g bróm etilacetátos oldatával a 2-bróm-4’-klórszulfonil-aceto- 20 fenonná [olvadáspont 111 C° (kloroformban) yC = 0 1700 cm-1 ] reagáltatunk. Ezt a vegyületet az 1. b) példával analóg módon további elkülönítés nélkül 50 ml acetonban 2,1 g 1,3-dimetiltiokarbamiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percig 25 30-35 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, 10 C°-ra lehűtjük, és a kivált 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromidot szűrjük. A vegyület színtelen kristályos termék, olvadáspontja 162 0° (bomlik). Hozam: 30 8,25 g (94%). b) 4,4 g 4-(4-klór-3-klórszulfonilfenil)-3-metil-2--metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromidot keverés közben kisebb adagokban 30 ml 8%os metanolos ammónia-oldathoz adagoljuk. A reakcióelegyet éjjé- 35 len át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3- -tiazolidin-4-olt leszűrjük és vízzel többször kimossuk. A kapott színtelen kristályos termék olvadáspontja 188C0 (bomlik) ?c=n = 1620 cm-1. Ho- 40 zam: 2,1 g (62%). "*■ c) 10 g elporított 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hidrobromidot 500 ml vízben 50 C°-on keverés közben oldunk, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát ol- 45 datot adunk hozzá és 2 óra hosszat 5-10 C° közötti hőmérsékleten élénk keverésben tartjuk. A kapott 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3-tiazolidin-4-olt leszűrjük és vízzel többször kimossuk. A termék olvadáspontja 187—188 C° 50 (bomlik). Hozam: 7,6 g (94%). 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hidroklorid a) 20 g 4’-klór-3’-szulfamoil-diazoacetofenont hűtés és keverés közben kisebb adagokban 200 ml 60 dietilénglikol-dimetiléter és 1 liter jeges vízzel alkotott elegyébe adagoljuk. A 2,4’-diklór-3’-szulfamoilacetofenon (olvadáspontja 179 C°) ekkor kiválik. 5,3 g 2,4’-diklór-3’-szulfamoilacetofenont 35 ml metanolban szuszpendálunk és 2,1 g 1,3-dimetihio- 65 karbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 40 C°-on keverjük, majd 5 C°-ra lehűtjük és a kivált 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-hidrokloridot kiszűrjük. b) 3 g 4’-klór-3’-szulfamoil-2-hidroxiacetofenont 30 ml tionilkloridban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk és a kapott tionilkloridot ledesztilláljuk. A maradékot hűtés közben 20 ml 80%-os metanollal kezeljük (heves reakció zajlik le), az oldószert csökkent nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot a kapott 2,4’-diklór-3’-szulfamoilacetofenon elkülönítése nélkül 20 ml acetonban 1,7 g 1,3-dimetil-tiokarbamiddal - a 3. a) példával analóg módon - reagáltatjuk. A 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-l,3-tiazolidin-4-ol-hidroklorid csapadék alakjában válik ki és leszűrjük. c) 10 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-olt 50 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés és jéghűtés közben gyorsan 15%-os etanolos sósavoldatba csepegtetjük be erősen savas kémhatásig (indikátorpapírral kimutatva), emellett a reakcióhőmérséklet legfeljebb 30 C° lehet. A reakcióelegy rövid feltisztulása után a 4-(4-klór-3-szulfamoilferül)-3-metil-2-metilimino-l ,3-tiazolidin-4-ol-hidroklorid kiválik. A kapott terméket 10 percig még keverésben tartjuk, 30 ml etilacetátot adunk hozzá, további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük és a kapott színtelen kristályos terméket leszűrjük. Olvadáspont: 210 C° (bomlik). 4. példa 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-p-toluolszulfonát 1.5 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-olt 10 ml metanolban szuszpendálunk, majd 1 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az átlátszó oldatot 60 ml diizopropiléterbe öntjük és a kapott olajos terméket dietiléter hozzáadásával kikristályosítjuk. A színtelen kristályos termék 94 C°-tól kezdve bomlik. 5. példa 4-(4'klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilirnino-1,3-tiazolidin-4-ol-metánszulfonát 1.5 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-ol-t 10 ml etanolban 0,5 g metánszulfonsawal reagáltatunk és a színtelen kristályos anyagot 3 órás keverés után leszűrjük. A termék olvadáspontja 168 C° (bomlik). 6. példa 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilifinno-1,3-tiazolidin-4-ol-amidoszulfonát 44 g 4-(4-klór-3-szulfamoilfenil)-3-metil-2-metilimino-1,3-tiazolidin-4-oIból és 14 g őrölt aroidoszulfonsavból 70 ml etanolban 1 óra hosszat 8
