172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
11 172659 12 módon hidrolizáljuk, amikor például -5 és +20 C° közötti hőmérsékleten 6 és 8 közötti pH-érték mellett a reakciókeveréket vizes telített ammóniumklorid-oldatba visszük be. Az így kapott I általános képletű vegyületek további feldolgozása a b) eljárásváltozattal analóg módon történik. Az f) eljárásváltozatban alkalmazott XII általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy egy XX általános képletű vegyületet önmagában ismert módon Sandmeyer-reakció diazotálási lépésén keresztül ismert módon vagy e reakciófajta egyik változata szerint a XXI általános képletű bróm-származékká alakítjuk át. Alternatív módon egy XXII általános képletű vegyületet a nitrocsoporthoz meta-helyzetben brómozunk, a nitrocsoportot redukáljuk, a kapott aminocsoportot diazotáljuk, a diazotált származékot Meerwein-szerint szulfoklórozzuk, végül egy VII általános képletű aminnal reagáltatjuk. A XXI általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismert eljárással közömbös vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietilét erben is átalakíthatok a XXII általános képletű vegyületekké. A f) reakcióvázlatban alkalmazott XIII általános képletű vegyületek legnagyobb része a szakirodalomból ismert. Úgy állíthatók elő, hogy egy Illa vagy Illb általános képletű tiokarbamidot a-halogénkarbonsawal vagy ennek észterével reagáltatunk, majd a kapott XXIII általános képletű vegyületet - ahol R3 szubsztituens jelentése a megadott, R6 előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, Z klóratom vagy brómatom - átalakítjuk, (Elderfield, R. C-, „Heterocyclic Compounds”, 5, 616, John-Wiley et Sons, Inc. 1957). A XIII általános képletű és a szakirodalomból ezidáig nem ismert vegyületek analóg módon állíthatók elő. Az előállított I általános képletű vegyületek alkalmas oldószerben a H-Z általános képletű savval reverzibilis módon reagáltathatók. Emellett az I általános képletű vegyületeket 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten a tiszta savba visszük be, amennyiben ezek folyékonyak, illetve 40 C°-nál nem sokkal magasabb olvadásponttal rendelkeznek és mellékreakciókat sem okoznak. Előnyösen egy oldószerben, így vízben vagy szerves oldószeres közegben dolgozunk. Az oldószer dioxán, tetrahidrofurán, éter, ecetsav-, 1-4 szénatomos alkilészter, acetonitril, nitrometán, aceton, metiletilketon, különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkoholok. 1 mól I általános képletű vegyületre 1-1,5 mól H-Z általános képletű savat alkalmazunk, azonban ennél nagyobb savmennyiségek is alkalmazhatók. A reakciót 0 és 40 C° között, előnyösen 10 és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció mérsékelten exoterm. Ha vizes közegben dolgozunk, akkor a H-Z általános képletű sav hozzáadása után általában az I általános képletű vegyület azonnal oldatba megy és csak ritka esetben kerül sor a megfelelő savaddíciós vegyület leválasztására. A találmány szerinti sókat célszerűen a vizes közeg megtartásával, vagyis a víz kíméletes lepárlásával, előnyösen fagyasztószárítással különítjük el. Szerves oldószerekben a savaddíciós sók a mindenkori H—Z általános képletű sav hozzáadása után nehezen oldható formában válnak ki. Ha a savaddíciós só oldatban képződik, akkor a savaddíciós vegyületeket adott esetben előzetes betöményítés után megfelelő kicsapószerekkel választjuk le. Kicsapószerként az I általános képletű vegyület előállításánál alkalmazott oldószerek váltak be. A savaddíciós termékek magas tisztasági fok esetén is gyakran viszkózus olajok vagy amorf üvegszerű termékek alakjában válnak ki. Az amorf termékeket többféle módon adott esetben 40- 80 C° közötti hőmérsékletre történő felmelegítéssel szerves oldószerek hozzáadásával lehet kikristályosítani. A kristályosítást elősegítő oldószerként az ecetsav rövidszénláncú alkilészterei, mint a metilacetát, etílacetát, n-butilacetát, valamint rövidszénláncú dialkilketonok, így aceton vagy metiletilketon, rövidszénláncú dialkiléterek, így a dietiléter, diizopropiléter vagy di-n-butiléter valamint az acetonitril, nitrometán és bizonyos esetekben a rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol alkalmazhatók. A savaddíciós sók megfelelő oldószerben bázisokkal reagáltatva az I általános képletű vegyületekké deprotonizálhatók. Bázisként a következő vegyületek jönnek számításba: szerves hidroxidok oldatai, lítium-, nátrium-, kálium-kalcium- vagy báriumhidroxid, az előbbiek karbonát- vagy hidrogénkarbonát sói, így a nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát, ammónia és az aminok, így a trietilamin, diciklohexilamin, piperidin és a metil-diciklohexilamin. A vizes közegben az I általános képletű szabad bázisok nehezen oldhatók és szerves oldószerben előnyösen etilacetátban szűréssel vagy extrakcióval választhatók és különíthetők el. Az oldószeres közeg 1-4 szénatomos alkohol, előnyösen metanol vagy etanol, alkalmazhatók azonban etilacetát, dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dietilénglikol-dimetiléter és dimetilformamid is. Az I általános képletű vegyületekké történő reakció spontán megy végbe. A reakciót —35 C° és 100 C°, előnyösen 0 és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, akkor adott esetben a reakciókeverék előzetes koncentrálása után az I általános képletű szabad bázis víz hozzáadásával válik ki. Vízzel nem elegyedő oldószer alkalmazása esetén célszerűen úgy dolgozunk, hogy a reagáltatás után a kapott reakcióelegyet vízzel mossuk és a szerves oldószert előzetes szárítás után elpárologtatjuk. R4 és/vagy R5 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek esetében legalább 1 mól vegyületet erős bázissal reagáltatunk, amikor a szulfonamid-csoport deprotonizálódása útján a XXIV általános képletű vegyületet - ahol A alkálifém vagy alkáliföldfémkation, R‘-Rs valamint Y jelentése a megadott - kapjuk. Bázisként az alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjai, célszerűen nátrium- és káliumhidroxid, alkálifém és alkáliföldfémalkoholátok, így nátriummetilát vagy nátriumetilát, nátriumhidrid, valamint nátriummetilszulfinilmetid alkalmazható. Az alkalmazott oldószer víz vagy poláros szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol. n-buta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
