172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
5 172659 6 alkalmas kicsapószer segítségével a reakció végén a hozamot megnövelhetjük. Kicsapószerként például a következőket alkalmazzuk: benzol, toluol, ciklohexán, petroléter, ligroin, széntetraklorid, főként az alkilrészben 1—4 szénatomos ecetsav-alkilészterek, így etilacetát és butilacetát, a 4-8 szénatomos dialkiléterek, így dietiléter, diizopropiléter és di-n-butiléter. Ha a reakció lefolytatása után a termék oldatban marad, akkor az I általános képletű vegyületek sóit adott esetben a reakcióelegy esetleges előzetes bepárlása után a megadott kicsapószerekkel kezeljük, vagy a reakcióelegyből az inhomogén szennyeződéseket először szűréssel elválasztjuk és a megadott kicsapószereket keverés közben beadagoljuk. A II általános képletű vegyületnek a III általános képletű tiokarbamiddal végbemenő reakciója optimális esetben gyakorlatilag kvantitatív módon megy végbe és a kapott reakciótermékek analitikai szempontból többnyire tisztának tekinthetők. A III általános képletű tiokarbamidok nagyobbrészt a szakirodalomból ismert vegyületek. Előállításuk ismert módon úgy történik, hogy aminokat izotiocianátokkal, széndiszulfiddal vagy tiofoszgénnel reagáltatunk (lásd Houben-Weyl: „methódén der organischen Chemie”, 9. kötet, 384, IV. kiadás, George-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955). A II általános képletű vegyületekben levő Z szubsztituens aktivált észtercsoportjaként például a következők jönnek számításba: Cl-, Br-, J-, -0-C0-C6 H4 -N02, CH3 -S02 -0-, C2 H5 -S02 -0-, C6 Hs -S02 -0-, CH3C6H4-S02-0—. Az aktivált észterek különböző módszerekkel állíthatók elő. Az egyik módszer szerint egy XIV általános képletű diazoketont - ahol R , Rs, R3 és Y szubsztituens jelentése a fenti - savakkal a II általános képletű ketonná alakítunk át. Ez a módszer valamint a II és XIV általános képletű vegyületek számos képviselője a 389 591 számú svájci és a 610 633 számú belga szabadalmi leírásból ismert. Ezekben a szabadalmi leírásokban fel nem sorolt II és XIV általános képletű vegyületek az előzőekkel analóg módon állíthatók elő és reagáltathatók. Mivel a diazoalkán-származékok általában erősen mérgező tulajdonságúak, robbanékonyak és nehezen kezelhetők, így a II általános képletű vegyületek- ahol Rs, R4, Rs Y jelentése a fenti, míg Z klór- vagy brómatom - előnyösen úgy állíthatók elő, hogy egy XV általános képletű vegyületet- ahol az egyes szubsztituensek jelentése a fenti — egy alkalmas hatogénezőszenel ismert reakciófeltételek mellett reagáltatunk. Halogénezőszerkérrt megfelelnek például a következők: elemi klór, vagy bróm, szulfonilklorid, monoki órkarbamid, réz(II)-bromid, brómdioxán, N-brómszukcinimid. A könnyen hozzáférhető XV általános képletű vegyületek - ahol Y klóratom, R3 hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, R4 és Rs pedig hidrogénatom - a szakirodalomból ismertek ([lásd Jucker, E., Lindenmann, A. és Schenker, E., Flückinger, E. és Taeschler, M. Arzneimittel-Forsch. 13, 269 (1963)]. A további XV általános képletű kiindulóanyagként alkalmazott vegyületek a fentiekkel analóg módon állíthatók elő. R4 és Rs szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó XV általános képletű vegyületek alkilezőszerekkel R4 és Rs szubsztituensként alkilcsoportot tartalmazó XV általános képletű vegyületekké alakíthatók át. A II általános képletű vegyületek előállíthatok a 389 591 számú svájci szabadalmi leírásból ismert XVI általános képletű hidroxiketonokból - ahol R3, R4, Rs és Y jelentése a fenti - vagy az analóg módon előállítható megfelelően helyettesített vegyületekből ismert reakciófeltételek mellett szerves vagy szervetlen savak aktivált származékaival reagáltatva. Ilyen aktivált származékokként a következőket soroljuk fel: metánszulfonsavklorid, etánszulfonsavklorid, benzolszulfonsavklorid, p-toluolszulfonsa vklorid, tionilbromid, foszfortriklorid, foszfortribromid, foszforoxiklorid, p-nitrobenzoilklorid. R4 szubsztituensként hidrogénatomot, R3 és Rs szubsztituensként hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, Y szubsztituensként hidrogénatomot, halogénatomot, trifluormetilcsoportot, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot tartalmazó hidroxiketonok a 389 591 számú svájci szabadalmi leírásból váltak ismeretessé. A b) eljárásváltozat szerint egy IV általános képletű szulfokloridot halogénezőszerrel, például elemi klórral, szulfinilkloriddal, monoldórkarbamiddal, brómdioxánnal vagy N-brómszukcinimiddal, inkább azonban elemi klórra vagy réz(II)-bromiddal reagáltatunk. A IV általános képletű szulfokloridok brómmal történő halogénezésénél előnyösen úgy járunk el, hogy a brómot hígítatlan vagy hígított állapotban ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazott IV általános képletű vegyület közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, kloroformban vagy metüénkloridban, jégecetben, előnyösebben azonban inkább ecetsav-rövidszénláncú-alkilészteres, így etilacetátos, metilacetátos vagy n-butilacetátos szuszpenziójában vagy oldatában vagy a felsorolt oldószerek elegyébe, 0-50 előnyösen 10 és 35 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük. Mivel a ketonok halogénezését savak katalizálják, így a reakcióelegyet már kezdettől fogva egy sav, célszerűen hidrogénbromid katalitikus mennyiségével beoltjuk, vagy a reakcióhoz szükséges protonokat kevés bróm hozzácsepegtetésével és a reakcióelegy ezt követő melegítésével a bróm elszíntelenedéséig kezeljük, mimellett a megadott hőmérséklettartományt csak igen rövid időre lehet túllépni. A hozzácsepegtetendő bróm oldószereként ’ megfelelnek a felsorolt közömbös oldószerek vagy ezek elegyei. R3 szubsztituensként a megadott jelentésű, Y szubsztituensként klóratomot tartalmazó IV általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismeretesek. A IV általános képletű vegyületek réz(II)-bromiddal történő brómozása során a J. Org. Chem. 29 , 3459 (1964) közleményben leírt módszer alapján járunk el. A IV általános képletű ketont 2 mól elporított réz(II)-bromiddal vízmentes vagy alkoholmentes etilacetátban vagy etilacetát-klorpform elegyben addig forraljuk, míg a réz(II)-bromid sötét színe eltűnik és ehelyett, színtelen réz(I)-bro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
