172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
7 172659 8 mid válik ki, amelyet végül szűréssel lehet elválasztani. Klórozószerként megfelel főként a szulfinilklorid, amelyet egy IV általános képletű vegyület megfelelő oldószerben készült oldatával vagy szuszpenziójával, előnyösen halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban vagy széntetrakloridban képezett oldatával reagáltatunk. A reakciót előnyösen 5-30 óra hosszat, 10 és 100 C°, előnyösen 20 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük, majd adott esetben a reakcióelegyet előzetes bepárlása után jeges vízzel hidrolizáljuk és a szerves fázist feldolgozzuk. Az egyes módszerek szerint kapott oldatot vagy szuszpenziót célszerűen csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékként kapott V általános képletű vegyületet közömbös oldószer, például benzol, toluol, széntetraklorid, ciklohexán, petroléter alkalmazásával átkristályosítjuk. Előnyösen a kapott V általános vegyületet további tisztítási művelet nélkül közömbös oldószerben egy Illa vagy Illb általános képletű tiokarbamid ekvimolekuláris mennyiségével a VI általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ha az V általános képletű halogénezett ketont előzetes elkülönítés nélkül reagáltatjuk a Illa vagy Illb általános képletű tiokarbamiddal, akkor az alkalmazandó Illa vagy Illb általános képletű tjokarbamid mennyiségét a mindenkori IV általános képletű ketonra számítjuk. 1,5 mól tiokarbamid alkalmazása a VI általános képletű vegyületre számított hozam növeléséhez is hozzájárulhat, míg a Illa, Illb általános képletű vegyületből nagyobb felesleg alkalmazása számottevő előnnyel nem jár. A közömbös oldószerek például a követekzők lehetnek: tiszta dimetilformamid és dimetilacetamid, dioxán, tetrahidrofurán, acetonitril, nitrometán, dietilénglikol-dimetiléter. Különösen alkalmas oldószer az ecetsav-rövidszénláncű-alkilészter, így például a metilacetát, etilacetát, n-butilacetát, a rövidszénláncú dialkilketon, például az aceton és metiletilketon. Hasonlóképpen alkalmazhatók a felsorolt oldószerek elegyei is. A reakció mérsékelten exoterm, 0 C° és 60 C°, előnyösen 20 C° és 40 C° között hajtható végre. A reakcióidő elsősorban az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ, 5 perc és 40 óra között változhat. A VI általános képletű tiazolidinek többnyire nehezen oldható állapotban válnak ki a reakció folyamán. A reakció végén — adott esetben előzetes bepárlás után — megfelelő kicsapószerek hozzáadásával a VI általános képletű vegyületre számított hozam javítható. A kicsapószer jellege azonos lehet az a) reakcióváltozatban alkalmazott oldószerekkel. Ha a reakció lezajlása után oldatot kapunk, akkor a VI általános képletű vegyületet adott esetben a reakcióelegy előzetes bepárlása után a fent nevezett kicsapószerekkel választjuk le vagy a reakcióelegyet a mindenkor alkalmazott kicsapószerhez szűrés közben bekeverjük. Az így előállított VI általános képletű vegyületek általában nagy tisztaságukkal tűnnek ki. Ha ennek ellenére a VI általános képletű vegyületek további tisztítása válik szükségessé, akkor ehhez lehetőség szerint közömbös, víz- és alkoholmentes oldószereket, például acetont, metiletilketont, acetonitrilt vagy nitrometánt alkalmazunk. Ezekből az oldószerekből az átkristályosítás elvégezhető. Különösen előnyös az ún. oldási és kicsapási művelet abból a célból, hogy a VI általános képletű vegyület erősebb hőterhelésct elkerüljük. Ebből a célból a mindenkori VI általános képletű reakcióterméket tiszta és közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilacetamidban, acetonban, acetonitrilben vagy nitrometánban 0 C° és 30 C° között feloldjuk, az oldatot adott esetben aktívszénnel derítjük és a vegyületeket szűrés után a megnevezett kicsapószerekkel ismét kicsapjuk. Az V általános képletű halogénezett ketonoknak a Illa vagy Illb általános képletű tiokarbamidokkal végbemenő egyértelmű reakciója - amely VI általános képletű vegyületet eredményez - annyiban tekinthető meglepőnek, hogy egyrészt a Illa vagy Illb általános képletű tiokarbamid specifikusan az V általános képletű vegyületben levő brómketon-csoporttal lép reakcióba a klórszulfonilcsoport megtámadása nélkül, másrészt abból a szempontból, hogy az V és VI általános képletű vegyületekben levő szulfoklorid funkciós-csoport nem reagál a VI általános képletű vegyület hidroxilcsoportjával a gyenge bázisként ható Illa vagy IUb általános képletű tiokarbamid jelenléte ellenére. A VI általános képletű szulfonsavkloridokat ammóniával vagy egy VII általános képletű aminnal az I általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Aminként mind az ammónia vizes oldata, mind a VII általános képletű aminok vizes oldatai, ugyanakkor cseppfolyós ammónia illetve a hígítatlan aminok feleslegben alkalmazhatók megjegyezve azt, hogy a feleslegben levő ammónia illetve amin egyidejűleg oldószerként is kifejti hatását. Ezt a reakciót szintén szerves oldószerek, például dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, dioxán, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter alkalmazásával végezzük megjegyezve azt, hogy az 1—4 szénatomos alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol különösen bevált a fenti célra. Elvileg a VI általános képletű szulfokloridoknak az I általános képletű szulfonamidokká történő átalakításához 1 mól ammónia illetve VII áhaláos képletű amin szükséges 2 mól segédbázis jelenlétben. Ebből az okból kifolyólag a reakciónál úgy járhatunk el, hogy 1 mól VI általános képletű szulfokloridra számítva legalább 3 mól ammóniát vagy VII általános képletű amint alkalmazunk. A reakciónál 3-7 mól ammónia, illetve VII általános képletű amin alkalmazása előnyös 1 mól szulfokloridra számítva megjegyezve azt, hogy a VII általános képletű aminból ennél nagyobb feleslegek is alkalmazhatók. Ha 1-6 mólekvivalensnyi mennyiségű segédbázis jelenlétében dolgozunk, akkor a reakcióhoz 1 vagy 2 mól ammónia, illetve VII általános képletű amin alkalmazása elegendő. A segédbázis szervetlen vagy szerves hidroxid, karbonát és hidrogénkarbonát, gyenge szervetlen vagy szerves savak só oldata lehet, rendszerint azonban tercier aminok, például trietikmin, tri-n-butilamin, metil-diciklohexilamin, etil-didkloamin alkalmazása különösen előnyös. A tercier amin szintén alkalmazható feleslegben anéls 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
