172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
3 172659 4 a) egy II általános képletű vegyületet - ahol Rs, R , Rs és Y jelentése a fenti, Z valamely szervetlen vagy szerves sav aktivált észter-csoportja - egy Illa vagy Mb általános képletnek megfelelő alakban létező tiokarbamiddal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet — ahol R3 és Y jelentése a fenti — egy halogénezőszerrel kezelünk és a kapott V általános képletű a-halogénketont - ahol R* és Y jelentése a fenti -, és Hal jelentése klór- vagy brómatom — adott esetben elkülönítés vagy tisztítás nélkül egy Illa vagy Mb általános képletű tiokarbamiddal reagáltatunk és a kapott VI általános képletű tiazolidin-származékot, ahol R1, R2, Rs, Hal és Y jelentése a fenti, egy VII általános képletű primer vagy szekunder aminnal — ahol R4 és Rs szubsztituens jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) egy VIII általános képletű vegyületet - ahol R4, R5, Y, és Rs jelentése a fenti - egy IX általános képletű vegyülettel - ahol R!és R2 jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy d) egy VIII általános képletű vegyületet - ahol R4, R5, Y és R3 jelentése a fenti - egy X általános képletű karbodiimiddel - ahol R1 és R2 szubsztituens jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy e) egy XI általános képletű vegyületet — ahol R‘-R5 és Y szubsztituens jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatom - egy oxidálószerrel kezelünk, vagy f) egy XII általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 nem hidrogénatom, egyébként Y szubsztituenssel együtt jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy Y nem bróm- vagy jódatom, míg M lítium-atom vagy MgBr-csoport — esy XIII általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk, majd adott esetben az a-f) eljárásváltozatok szerint előállított, R4 és/vagy R5 szubsztituensként hidrogénatomot. tartalmazó I általános képletű vegyületeket ismert módon alkilezzük, ily módon R4 és/vagy R5 szubsztituensként a megadott jelentésnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket állítunk elő és/vagy az a-f) eljárásváltozatok szerint előállított I általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókká vagy az I általános képletű vegyületeket bázisokkal az I általános képletű szabad bázisokká alakítjuk át. Szervetlen savként például a következők jönnek számításba: halogénhidrogénsavak, így sósav és hidrogénbromid, valamint kénsav, foszforsav és amidoszulfonsav. Szerves savként például a következőket soroljuk fel: hangyasav, ecetsav, benzoesav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, citromsav, szalicilsav, oxetánszulfonsav, etiléndiamintetraecetsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav. Az I és VI általános képletű vegyületek az la és Via általános képletnek megfelelő tautomer-alakban is előfordulhatnak. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket ezenkívül a lehetséges geometriai izomer szerkezetű vegyületek alakjában is előállíthatjuk. Az R1—R5 szubsztituensek alkil- illetve alkenilcsoportjai mind egyenes, mind elágazó szénláncúak lehetnek. Különböző R1 és R2 szubsztituenst tartalmazó I általános képletű vegyületek az la általános képletű nyűt szénláncú tautomer alakjukon keresztül az Ic általános képletű helyzetizomer vegyületekkel és ezek savaddíciós sóival egyensúlyban állnak. Az I általános képletű vagy az Ic általános képletű vegyületek, illetve ezek savaddíciós sóinak ciklusos izomeijeinek adott szerkezete főként az R1 illetve R2 szubsztituensek különböző térkitöltésétől függ olyan értelemben, hogy a térben kisebb helyet foglaló szubsztituens a tiazolidin-gyűrűrendszer hármas helyzetét részesíti előnyben. A találmány szerinti vegyületeknél az egyszerűség kedvéért mindig csak az egyik lehetséges izomert illetve tautomer-alakot adjuk meg. Az a) reakcióváltozat értelmében egy II általános képletű vegyületet 1 :1—1 :1,5 mólarányban egy Illa vagy IHb általános képletű tiokarbamiddal reagáltatunk. Ha a tiokarbamidból nagyobb moláris felesleget veszünk, akkor általában jelentősebb előny nem érhető el. A reakciót célszerűen egy közömbös oldószerben, például egy poláris szerves oldószerben, mint dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, nitrometánban vagy dietilénglikoldimetiléterben végezzük. Különösen előnyös reakcióközegnek bizonyultak az ecetsav rövidszénláncú alkilészterei, így az etilacetát, az 1—4 szénatomos alkoholok, főként a metanol, etanol, izopropanol, valamint rövidszénláncú dialkilketonok, így például az aceton és a metiletilketon. A felsorolt oldószerek elegyei vagy a felsorolt oldószerek kevésbé előnyös oldószerekkel alkotott elegyei, mint például a következő rendszerek is alkalmazhatók: metanol/benzol, etanol/toluol, metanol/dietiléter, etanol/széntetraklorid, aceton/kloroform. Célszerűen a poláros oldószert alkalmazzuk feleslegben. A reakciópartnereket a mindenkori oldószerben szuszpendáljuk vagy feloldjuk. Elvileg a reakciópartnerek oldószer nélkül is reagáltathatók főként akkor, ha a mindenkori tiokarbamid lehetőség szerint igen alacsony olvadásponttal rendelkezik. Az exoterm reakciólefutás következtében azonban mellékreakciók is felléphetnek, így az oldószermentes reakcióváltozat nem jelent különösebb előnyt az oldószereshez képest. A reakció mérsékelten exoterm és 0 C° és 100 C°, előnyösen 10 C° és 70 C° között hajtható végre. Különösen előnyösnek bizonyult a 10 C° és 55 C° közötti hőmérséklet. A reakció időtartama nagymértékben függ a reakció hőmérsékletétől és 2 percnyi reakcióidőtől a magasabb hőmérséklettartományokban 60 óráig is terjedhet alacsonyabb hőmérsékleten. Az előnyös hőmérsékleti tartományban a reakció időtartama általában 5 perc és 40 óra között ingadozik. Az I általános képletű vegyületek a reakció folyamán savaddíciós sóik alakjában nehezen oldható formában válnak ki. Adott esetben azonban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
