172658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására
7 172658 8 Gyógyászati készítményként elsősorban a tablettaforma jön számításba, amely a hatóanyagon kívül a szokásos vivőanyagot és segédanyagot, így talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot tartalmaz. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamidot tartalmazó gyógyászati készítményt, például a tablettát vagy a port, adalékanyagokkal vagy azok nélkül, alkalmasan adagolható formába hozzuk. A dózis nagyságát úgy választjuk meg, hogy megfeleljen az alkalmazott benzolszulfonil-karbamid hatásosságának és az elérni kívánt hatásnak. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamidok a diabetes mellitus kezelésére önmagukban vagy más szájon át adható cukorbaj elleni gyógyszerekkel együtt adagolhatok. Ilyen gyógyszerekként nemcsak a vércukorszintet csökkentő szulfonilkarbamid jön számításba, hanem az eltérő kémiai szerkezettel rendelkező vegyületek is, így például a biguanidok, főként a feniletilbiguanid vagy a dimetil-biguanid. A szulfonilkarbamidok más gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazhatók, így például lipidcsökkentő hatóanyagokkal. A következő példákban a számos eljárásváltozat közül néhányat mutatunk be, amelyek a találmány szerinti szulfonilkarbamidok szintézisénél alkalmazhatók. A kiviteli példák azonban semmiképpen sem jelentik azt, hogy a találmány oltalmi körét ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa N-[4-//3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metil-karbamid 7,4 g (0,02 mól) 4-[/3-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzolszulfonamidot 150 ml acetonban szuszpendálunk és 10 ml 2n nátrium-hidroxid hozzáadása után 0-5 C° közötti hőmérsékletre lehűtjük. Keverés és további hűtés közben 1,3 g metilizocianát 5 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és szobahőmérsékleten még 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel háromszoros térfogatra felhígítjuk, az oldhatatlan maradékot szűrjük és a szűrletet keverés közben 2n sósavval meg savanyítjuk. A kapott csapadékot leszívatjuk, 0,2 liter Ó,25 n ammóniaoldatban oldjuk, az oldhatatlanul maradt részt kiszűrjük és a terméket 2 n sósavval kicsapjuk. A kicsapott terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és a még nedves szűrőlepényt dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kapott N-[4-/0-(5-klór-2-metoxi-benzamido)- et il/ -b enzolszulfonil]-N’-metilkarbamid olvadáspontja 206—208 C°. A fentivel analóg módon állítjuk elő a következő találmány szerinti vegyületeket is: N- [ 4-/0-(2-met o xi-5 -met ilbenzamido)-etil/-benzolszulfonilj-N’-metilkarbamid Olvadáspont: 180-182 C° (metanol-dimetilforniamid). 4 N-[4-//3-(2-metoxi-benzamido)-etil/-benzolszulfönilj-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 188—190 C°. N-[4-/(3-(5-klór-2-etoxibenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 213—214 C° (metanol-dioxán). N-[4-/j3-(5-bróm-2-etoxibenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N ’-metilkarba mid. Olvadáspont: 208—210 C° (metanol-dimetilformamid). N-[4-/j3-(2-dimetilamino-benzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 160—162 0° (metanol-víz). N-[4-//3-(5-klór-2-n-propoxi-benzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 176—177 C° (metanol-dimetilforniamid). N-[4-/0-(5-klór-2-fenoxibenzamido)-etil/-benzolszulfonilj-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 159-161 C° (metanol). N-[4-//J-(acetamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 213-215 0° (etanol-víz). N-[4-//3-(propionamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 182—184 0° (etanol-víz). N-[4-/í3-(n-butiramido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 189-190 0° (metanol). N-[4-//3-(izobutiramido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 205—206 0° (metanol-dioxán). N-[4-//3-(trimetilacetamido-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamid. Olvadáspont: 214—215 0° (metanol). Termelés: 65%. 2. példa N-[4-/0-(2-rnetoxi-5-klórbenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metil-karbamid 17 g N-[4-/j3-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil/-benzolszulfonÜ]-karbaminsav-észtert 300 ml dioxánban szuszpendálunk. 2,8 g metilamin-hidroldorid és 4 g trietilamin hozzáadása után a reakcióelegyet keverés közben 2 óra hosszat leszálló hűtő alkalmazásával melegítjük és közben 50 ml dioxánt ledesztillálunk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel kétszeres térfogatra felhígítjuk. A közben kikrist ályosodott N-[4-/j3-(2-rnetoxi-5-klórbenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N’-metilkarbamidot metanol-dimetilformamidból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 207—208 C°. Termelés: 42%. 3. példa N-[4-/2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil/-benzolszulfonilj-N’-metilkarbamid 1,32 g N-[-4-/2-(5-klór-2-metoxi-benzanüdo)-etilj-benzolszulfonilj-N’-metilkarbamidot 30 ml dioxánban és 30 ml 2 n nátronlúgban feloldunk. 0,65 g sárga higanyoxid hozzáadása után 10 óra hosszat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
