172658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására
5 172658 6 dául az acilamino-alkil-benzolszulfonamidoknak P2S2 -vei (foszfordiszulfiddal) történő kénezése és a reakcióterméknek metilizocianáttai történő reagáltatása útján kapjuk. A karbodiimidek például úgy állithatók elő, 5 hogy a tiokarbamidokat higanyoxiddal reagáltatjuk. A benzolszulfinil- vagy -szulfenil-karbamidok, amelyek az e) eljárásváltozat szerint tovább feldolgozhatók, például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő szulfinil- illetve szulfenil-hatogenidokat metil- 10 karbamiddal reagáltatjuk. Az f) eljárásváltozatban alkalmazott aminoalkil-benzolszulfonilkarbamidokat a megfelelően acilezett vegyületekkel analóg módon állítjuk elő. 15 Ebben az esetben a szükséges szintézislépésekben (például a szulfonamidnak metilkarbaminsav-észterrel vagy metilkarbamiddal történő reagáltatásánál) a szabad aminocsoportokat megfelelő műveletekkel mint acilezéssel előnyösen acetilezéssel védjük. A 20 g) eljárásváltozatban kapott benzolszulfonil-halogenidek a megfelelően acilezett feniletilaminokból szulfoklórozás útján állíthatók elő. A kapott szulfokloridok nátrium-szulfittal a megfelelő szulfonsavakká alakíthatók át. 25 A találmány szerinti szulfonil-karbamidok hatását a megnövekedett vércukorszintre a következő módon állapíthatjuk meg: A hatóanyagot először egészséges, normál táplálékon tartott kísérleti állatokon vizsgáljuk akként, hogy a szabad vegyületet vagy annak nátriumsóját nyulak takarmányába bekeverjük és a vércukorszintet hosszabb időtartamon keresztül a Hagendom-Jensen módszenei vagy automata elemzőkészülékkel meghatározzuk. A kísérletek során a találmány szerinti benzolszulfonil-karbamidok a vércukorszintet nem csökkentik. A hatóanyagot másik kísérletben nyulaknak vagy olyan más kísérleti állatoknak adagoljuk, amelyeknél kísérleti úton, például glükózadagolással emelt vércukorszintet alakítottunk ki és a vércukorszint változását hosszabb időn keresztül követjük. Mindkét kísérleti csoportot hasonló feltételek mellett tartott kontroll állatokkal hasonlítjuk össze, amelyeknek hatóanyagot nem adunk. Éhgyomorra kezelt nyulak kísérleti eredményeit közöljük 30 percre és 2,5 órára. A készítmény beadagolása után 2g/kg glükózt adtunk mindegyiknek p.o. Azonos dózisban kap glükózt a kontrollcsoport is. 50 mg/kg dózisokban adagoltuk a készítményeket. A hatékonyságot a kontrolihoz viszonyítva a kisebb glükózszint emelkedésen határoztuk meg és százalékos csökkenésben adtuk meg. %-os vércukorcsökkenés 50 mg/nyúl testsúly kg adagolás után: R Idő (óra) OCH3 Cl (CH3)3C-1 3 5 7-36,2-14,9-20,4-28,3-27,1-29-24,5-35-28,7-32,5-35,6-26,4-32,8-32,8-7,1-32,7-24,6--25,4-32,1-14,3 — A leírt találmány szerinti benzolszulfonil-karbamidok célszerűen perorálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók, amelyek a megnövekedett vércukorszintet csökkentik. A vegyületek szabad állapotban, sók alakjában, illetve olyan anyagok jelenlétében adagolhatók, amelyek sóképzéshez alkalmasak. A sóképzésre például alkálikus vegyületek, így alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok alkalmazhatók. 3
