172657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
7 172657 8 Az egérfül-tesztben az alábbi aktivitási értékeket kapjuk: Vegyület (példa) ec50 (mg/ml) 21-klór-l l/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion (20) 0,3 21-klór-9a-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion (23) 1,7 21-acetoxi-9a-klór-l l/3-fluor-17a-hidroxi-D-homo-pregna-l ,4-dién-3,20-dion (4) 0,17 17a-butiroxi-21 -klór-9a-fluor-1 10-hidroxi-D-homo-pregna-l ,4- -dién-3,20-dion (24) 0,007 21-klór-6a-fluor-l 1/3-hidroxi-17a-valeriloxi-D-homo-pregna-l ,4- -dién-3,20-dion (31) 0,026 21 -klór-óa-fluor-l 16,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion (32) 0,11 Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy félszilárd (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatók, adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (konzerváló-, stabilizáló- nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) vagy gyógyászatiig értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az adagolás helyi alkalmazás esetén általában kb. 0,01-1%, szisztémás készítmények eset&en kb. 0,1-10 mg pro alkalmazási egység lehet, a fenti adatok irányérték-jellegűek. A gyógyászati készítmények előállítását önmagukban ismert módszerekkel a hatóanyagnak megfelelő, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal történő összekeverésével és adott esetben megfelelő kikészítéssel végezhetjük el. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 400 mg 21 -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,9(1 l)-dién-3,20 dión és 5 ml kloroform oldatát 1,2 ml, klórral telített széntetrakloriddal cseppenként elegyítjük. A kloroformos oldatot 1 óra múlva vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 180 mg 21-acetoxi-9a,l 1 /3-diklór-17a-hidroxi-D-homo-pregn4-én-3,20-diont kapunk, op.: 225-228 C°. UV: e240= 15800), (a)D =+150° (c=0,103%, dioxánban). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: D-homo-hidrokortizonacetátot dimetilformamidban piridin jelenlétében magasabb hőmérsékleten metánszulfonilkloriddal dehidratálunk. A kapott 21 -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,9(1 1 )-dién-3,20-dion 238-240 C°-on olvad, (o)d' +71° (c = 0,104 dioxánban), e239 = 16750. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 400 mg 21-acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dionból (op.: 188-190 C°) 50 mg 21-acetoxi-9a,llj3-diklór-17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20Kliont állítunk elő, op.: 222-2240°, UV e237= 15300, (a)D=+142° (c = 0,100% dioxánban). A kiindulási anyagot 21-acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,9(l l)-dién-3,20-dionnak 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal történő 1,2-dehidratálásával állítjuk elő. 3. példa 400 mg 21 -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,9(1 l)-dién-3,20-diont és 200 mg N-klór-szukcinimidet 4 ml 1 :1,25 súlyarányú hidrogénfluorid-karbamid-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát- és nátriumszulfit oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után metilénklorid-aceton-elegyből 130 mg 21 -acetoxi-17a-hidroxi-9a-klór-l 10-fluor-D-homo-pregna-4-én-3,20-diont kapunk. Op.: 238-239 C°, UVe238= 16350, (a)r>=+131° (c = 0,102% dioxánban). 4. példa A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon . 400 mg 21 -acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dionból 270 mg 21-acetoxi-9a-klór-11ß-fluor-1 7a-hidroxi-D-homo-pregna-l ,4-dién-3,20-diont kapunk, op.: 266-268 C°, UV: e2 3 7= 15250, (a)D=+120o (c = 0,104%, dioxánban). 5. példa 5 g 110,17a-dihidroxi-21 ,21-dijód-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont 50 ml acetonban 0,5 ml vízzel, 5 g dikáliumhidrogénfoszfáttal és 0,3 ml 85%«>s ortofoszforsawal elegyítünk. A reakcióelegyet 4 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
