172657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
5 172657 6 génmetil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet a megfelelő alkálifém- vagy ammóniumaciláttal mélyítjük az acilátnak megfelelő sav jelenlétében (pl. káliumacetáttal jégecetben). Az eljárás speciális foganatosítási módja szerint 5 a 20-helyzetben levő metil-csoportot előbb önmagában ismert módon jóddal történő reagáltatással dijódmetil-csoporttá alakítjuk, majd a reakcióterméket acilezőszerrel (pl. jégecettel) reagáltatjuk bázis (pl. dietilamin) jelenlétében. 10 Az f) eljárás szerint a foszfát- vagy szulfát-maradék bevitelét — az e)-változattal analóg módon — úgy végezhetjük el, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet valamely foszfáttal vagy szulfáttal (pl. egy alkálifém-hidrogénfoszfáttal vagy -szül- 15 tattal) illetve kéndioxiddal piridinben reagáltatunk. A g) változat szerint az (I) általános képletű szteroidokban levő aciloxi-csoportot önmagában ismert módon (pl. vizes metanolos káliumkarbonát-oldattal) elszappanosítjuk. 20 A h) változat szerint a (IX) vagy (X) általános képletű szteroidokat a 6-helyzetben önmagukban ismert módszerekkel halogénezzük. A (IX) általános képletű D-homoszteroidot halogénezőszerrel 25 (pl. valamely N-halogénamiddal vagy -imiddel mint pl. N-brómacetamiddal, N-bróm- vagy N-klór-szukcinimiddel) vagy elemi brómmal vagy klórral lialogénezzük [J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950)]. A 6-helyzetben történő halogénezést előnyösen oly 30 módon hajthatjuk végre, hogy a (IX) általános képletű D-homoszteroidot előbb egy (X) általános képletű 3-enoléterré vagy 3-enolészterré (pl. 3-enolacetáttá) alakítjuk, majd klórral vagy brómmal [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)], vala- 35 mely N-halogénimiddel [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960) 77, 3827 (1955)] vagy perklorilfluoriddal [J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959), Chem, and Ind 1959 1317] reagáltatjuk. Fluorozószerként továbbá trifluormetilhipofluorit is tekin- 40 tetbe vezető. A 6-helyzetű halogénezést továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy egy megfelelő 4,6-bisz-dehidro-D-homoszteroidot a 6a,7a-oxiddá alakítunk (pl. 45 persavakkal mint pl. perftálsawal, m-klór-perbenzoesawal vagy p-nitro-perbenzoesawal) történő kezeléssel, a kapott 6a,7a-oxidot hidrogénhalogeniddel kezeljük és az ily módon kapott 7-hidroxi-6- -halogén-szteroidból a 7-hidroxi-csoport eltávolítása 50 és a 6,7-kettőskötés kialakítása közben vizet hasítunk le, majd a 6,7-kettőskötést telítjük. A klórozást továbbá kromilkbriddal is elvégezhetjük, metilénkloridban vagy éterekben. A fentiekben ismertetett habgénezési módsze- 55 rekkel izomerkeverék - azaz a 6a- és 60-szteroidok elegye — keletkezik, melyet önmagukban ismert módszerekkel (pl. kromatografálással) a tiszta izomerekre szétválaszthatunk. A kapott 6j3-hak>gén-D-homoszteroidok, külö- 60 nősen a 60-fluor- vagy klór-vegyületek izomerizálását valamely savval (különösen ásványi savval, pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal) oldószerben (pl. dioxánban vagy jégecetben) történő kezeléssel hajthatjuk végre. 65 Eljárásunk i) változata szerint a (XI) általános képletű vegyületből egy HR5 képletű vegyületet dehidratálással vagy hidrogénhatogenid-elvonással lehasíthatunk. A dehidratálást savval (pl. ásványi savak mint pl. sósav) vagy bázissal történő kezeléssel végezhetjük el. A hidrogénhalogenid lehasítása bázisokkal pl. szerves bázisokkal mint pl. piridinnel történhet. Eljárásunk j) változata szerint a (XIII) általános képletű vegyietekben levő 17a(20)-kettőskötést pl. oxidálószerekkel (pl. tercier amin-N-oxid-peroxiddal tercier butanol-piridin elegyben katalitikus mennyiségű ozmiumtetroxid jelenlétében) oxidálhatjuk hidroxiketon-csoporttá. Tercier amin-N-oxid-peroxidként pl. N-metilmorfolin-N-oxid-peroxidot vagy trietilamin-oxid-peroxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet oxidálószerrel (pl. ozmiumtetroxiddal vagy permanganáttal) 17a,20-glikollá oxidáljuk, melyet oxidálószenei (pl. krómsavval) hidroxiketonná oxidálunk tovább. A (XIV) általános képletű vegyületek oxidációját (k-váhozat) önmagában ismert módon pl. Oppenaucr módszerével (pl. alumíniumizopropiláttal) vagy oxidálószerekkel (pl. krómtrioxiddal pl. Jones-reagens) vagy Pfitzner-Moffatt módszerével dimetilszulfoxid-diciklohexil-karbodiimid-rendszerrel (az elsődlegesen keletkező A5-3-ketont A4-3-ketonná kell izomerizáhiunk) vagy piridin-kéntrioxíd-rendszerrel hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok — amennyiben nem ismertek - ismert vegyületek előállításával vagy a példákban leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű D-homoszteroidok endokrin, különösen gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló szerkezetű származékok a 2 860 158 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Ezek az ismert vegyületek túlnyomórészt a 17aa-pregnán-sorba tartoznak és kortikoidhatást nem mutatnak. Ezzel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy a 17a0-pregnán-sorba tartozó D-homo-szteroidok erős kortikoid hatással rendelkeznek és e hatás igen szelektív. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek - különösen a 9,11 -dihalogén-vegyületek - csekély szisztémás hatás mellett erős helyi hatást mutatnak. Az endotoxin-sokk tesztben az alábbi EDS0 értékeket kapjuk: 11(3,17a,2I -trihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3-on-21-hemiszukcinát (25. példa): 18 7/kg, 9a-fluor-l 10,17a,21 -trihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3-on-21 -hemiszukcinát (26. példa): 8 yjkg. összehasonlításképpen közöljük, hogy a metilprednizolon (kereskedelmi forgalomban levő ismert készítmény hatóanyaga) EDS0 értéke 72 7/kg. 3
