172656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
5 172656 6 17a-helyzetbe C3-egységet viszünk be, majd a védett aldehid-csoportot Jones módszerrel történő oxidációval sav-csoporttá alakítjuk és a reakcióterméket megsavanyítással laktonizáljuk. A fenti eljárással analóg módon az R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó 16,17-telítetlen kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a D-homo-ösztron-metiléterben brómozással és hidrobromid-elvonással 16,17-kettőskötést alakítunk ki, majd a fenti reakciósorozattal analóg módon a vegyületet Birch-redukciónak vetjük alá, a 17a-hidroxi-csoportot oxidáljuk, a propionsav-oldalláncot Grignard-reakcióval vagy propiolsav/káliumhidroxid-rendszerrel történő kondenzációval bevisszük, a propionsav-oldalláncot laktonizáljuk és a 3-éter-csoportot hidrolizáljuk. A (II)—(V) általános képletű vegyületek ugyancsak újak. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásosak és különösen jelentős a szervezet ásványi só háztartására kifejtett hatásuk. így pl. ödémák (pl. szívelégtelenség által kialakult ödémáé) ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a hatóanyagot és a gyógyászatban enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig hatásos további anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő egy (I) általános képletű hatóanyag és valamely gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem-toxikus-iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd és/vagy folyékony hordozóanyag vagy anyagok (pl. a fentiekben felsorolt hordozók) összekeverésével, majd a kívánt alakban való kikészítéssel. Az (I) általános képletű vegyületek aldoszteron-antagonizmusát az alábbi teszttel igazoljuk. Teszt-vegyületek: __ 7 a-acetiltio-3-oxo-D-homo-21,24 -dinor-17aa-chol-4-én-23,17a-lakton (A-vegyület), 7a-acetiltio-3-oxo-D-homo-21,24<linor-17aa-chola-4,16-dién-23,17a-lakton (B-vegyület). A tesztet bilaterálisán adrenalektomizált nősténypatkányokon végezzük el. A teszt-vegyületet 0,3%-os nátriumklorid/0,5%-os tragant szuszpenzióban orálisan adagoljuk, majd közvetlenül utána szubkután 5 pg/kg aldoszteront injektálunk az állatokba. Az állatok vizeletét 3 órán át összegyűjtjük. Az aldoszteron-antagonizmus mértékének az összkiválasztásból kiszámított Na+/K+ arányt tekintjük. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza: Teszt-vegyület Dózis (mg/kg) Na+/K+ A-vegyület 3 1,22 20 2,85 B-vegyület 0,1 1,32 0,3 1,71 1 2,41 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. i. példa 12,50 g 30-hidroxi-D-homo-21,24-dinor-l 7aa-chol-5-én-23,17a-lakton, 160 ml ciklohexanon és 400 ml toluol elegyéből keverés közben argonatmoszférában 80 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután 15,0 g alumínium-tercier-butilátot adunk hozzá és 2 órán át vízelválasztóval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából kb. 200ml-re bepároljuk, jegesvíz és híg sósav elegyébe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékból finom vákuumban 140C°-on az oldószert és a kis molekulasúlyú kondenzációs termékeket eltávolítjuk majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 95 :5 arányú metilénklorid-aceton-eleggyel 10,3 g tiszta 3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa-chol-4-én-23,17a-laktont izolálunk. Op. 220—221 C° (aceton-izopropiléter-elegyből), 6241 = 16 600, [o]d5 = +72°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30-acetoxi-17a-etinil-17-hidroxi-D-homo-androszt-5-ént butil-lítiummal lítiumsóvá alakítunk, melyet széndioxiddal 30,17a0-dihidroxi-D-homo-pregn-5-én-20-in-21-karbonsavvá alakítunk, op.: 194-196 C°, [a]D =-123°. A kapott savat lúgos oldatban katalitikusán hidrogénezzük, majd savanyítással 30-hidroxi-D-homo-21,24-dinor-l 7 aa-chola-5,20-dién- 23,17a-laktont kapunk, op.: 205-207 C°, [a]D = =^—43°. Palládium-szén-katalizátor jelenlétében etanolban katalitikus hidrogénezéssel 30-hidroxi-D-homo-21,24-dinor-l7aa-chol-5-én-23,l 7a-laktont kapunk, op.: 240—243 C°, [a]D = —99° (c = 0,l dioxánban). 2. példa 4,0 g 3-oxo-D-homo-21,24-dinor-l 7aa-chol-4-én-23,17a-lakton és 200 ml 6,5% sósavat tartalmazó dioxán oldatát 3 perc alatt 3,1 g 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinon és 50 ml 6,5% sósavat tartalmazó dioxán oldatával elegyítjük. A reakcióele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
