172656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
3 172656 4 lános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános képletű D-homo-szteroidot (ahol a szaggatott vonalak jelentése a fent megadott) dehidrogénezőszerrel kezelünk, vagy c) R7 és R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó és az 1,2- és 6,7-helyzetben telített (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű D-homo-szteroidot (ahol a szaggatott vonal jelentése a fent megadott) savval vagy bázissal kezelünk, vagy d) R7 helyén alkanoiltio- vagy alkiltio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R‘° és a szaggatott vonalak jelentése a fent megadott), valamely (V) általános képletű D-homo-szteroidot (ahol R*° és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott) valamely R7-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R7 jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy kapott, R10 helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidrogénezőszerrel kezelünk. Eljárásunk a) változata szerint a (II) általános képletű vegyületek oxidációját Oppenauer módszerével (pl. alumíniumizopropiláttal), oxidálószerekkel (pl. krómtrioxiddal, Jones-reagenssel), Pfitzner-Moffatt módszerével dimetilszulfoxid/diciklohexil-karbodiimid-rendszerrel (az elsődlegesen keletkező As-3-ketont A4-3-ketonná át kell izomerizálni) vagy piridin-kéntrioxid-rendszerrel végezhetjük el. A fenti oxidálószerek alkalmazása esetén [pl. Br2(LiBr)Li2C03 rendszerrel dimetilformamidban, vagy a benzokinon jelenlétében végrehajtott Oppenauer oxidációnál) az oxidáció során 3-oxo-A4’6- -csoport alakul ki. A 3-oxo-Al,4,6-szteroid pl. 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal (DDQ) történő oxidációval alakítható ki. Eljárásunk b) változata szerint a (III) általános képletű D-homo-szteroidok 1,2-dehidrogénezését önmagában ismert módon pl. dehidrálószerekkel (pl. szeléndioxiddal, 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal, klóranillal, talliumtriacetáttal vagy ólomtetraacetáttal) végezhetjük el. Egy 6,7-helyzetben telített (III) általános képletű D-homo-szteroidban a A6-kettőskötést pl. helyettesített benzokinonokkal, mint pl. klóranillal [lásd J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960), 81, 5951 (1959)] vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy mangándioxiddal [lásd J. Am. Chem. Soc. 75, 5932 (1953)] alakíthatjuk ki. Az R10 helyén metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű 6,7-helyzetben telített D-homo-szteroidokból 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal közvetlenül 1,4,6-trisz-dehidro-vegyületeket állíthatunk elő. Eljárásunk c) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületek izomerizálását önmagában ismert módon pl. savas vagy bázikus ágensekkel történő kezeléssel, előnyösen ásványi savval (pl. 6n sósavval) történő melegítéssel vagy lúggal (pl. vizes-alkoholos nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal) szobahőmérsékleten végezzük el. Eljárásunk d) változata szerint az (V) általános képletű D-homo-szteroidokba az R7 csoportot önmagában ismert módon, a kiindulási szteroid és valamely merkaptán vagy valamely tiokarbonsav reakciójával, vihetjük be. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. valamely éterben mint pl. dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely alkoholban pl. metanolban vagy etanoiban, valamely klórozott szénhidrogénben pl. kloroformban) végezhetjük el. Az R7 általános képletű csoportot tartalmazó reaktáns (pl. tiokarbonsav) feleslege is szolgálhat oldószer gyanánt. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 1 7aa-etinil-3j3,17a-dihidroxi-D-homo-androszt-5- -énből [J. Am. Chem. Soc. 75, 5132 (1953)] önmagában ismert módon Grignard-reagenst készítünk, s széndioxiddal propiolsav-származékká alakítjuk. A kapott propiolsav-származék nátriumsóját paíládium/szén-katalizátor jelenlétében vizes etanoiban 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A képződő akriisav-származék spontán laktonná alakul, majd a második mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük, így egy 16,17-telített (II) általános képletű vegyületet kapunk. A 16,17-telített (IV) általános képletű kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: D-homo-ösztron-metilétert Birch módszerével D-ho mo-2,5 (10)ösztradién-3,l 7aj3-diol-3-metiléterré alakítunk. A kapott terméket pl. Pfitzner-Moffatt módszerrel 17a-ketonná oxidáljuk és a ketont egy etinií-Grignard-vegyülettel reagáltatjuk. Enyhén savas hidrolízissel (pl. oxálsawal) a D-homo-17aa-etinil-17a-hidroxi-5(10)-ösztrén-3-ont állítjuk elő, melyből széndioxidos Grignard-reakcióval és hidrogénezéssel — a fentiekben a 10-metil-vegyület kapcsán leírtak szerint - a (II) általános képletnek egyébként megfelelő, de a 10-es helyen hidrogénatomot tartalmazó 16,17-telített vegyület izomerjét, a 3-(D-homo-3(3,l 7a0-dihidroxi-5-(l 0)-ösztrén-l 7aa-il)-propionsavlaktont állítjuk elő, melyből izomerizációval a (II) általános képletnek egyébként megfelelő 19-szor vegyületet, oxidációval pedig (pl. Pfitzner-Moffatt szerint) a 3-(D-homo-17a/3-hidroxi-3-oxo-5(10)-ösztrén-17aa-il)-propionsavlaktont kapjuk, azaz a 16,17-helyzetben telített (IV) általános képletű vegyületet [J. Am. Chem. Soc. 87, 5661, 5670 (1965)]. A 16,17-helyzetben kettőskötést tartalmazó kiindulási anyagokat célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hegy egy D-homo-5,16-androsztadién-3/3-ol-17a-onban - R10 helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén — (e vegyületet az irodalomban még nem írták le, előállítása oly módon történik, hogy 3/3-acetoxi-D-homo-androszt-5-én-17a-ont [Helv. Chim. Acta 33, 1093 (1950)] metanolban réz(II)-bromiddal brómozunk, majd a kapott 17 a-bróm-30-hidroxi-D-homo-androszt-5 -én-17a-onból kálciumkarbonáttal dimetilacetamidban történő melegítéssel hidrogénbromidot hasítunk le) önmagában ismert módon (pl. valamely Grignard-reagenssel, mint pl. a BrMg-CHj-CH2-CH ( '0 képletű vegyülettel vagy - előnyösen - a megfelelő lítium-vegyülettel történő reagáltatdssal) a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
