172653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2-piridil-metil-szulfinil)- benzimidazolok előállítására
13 172653 14 I. táblázat folytatása Sorszám R3 R R4 R6 Hét Op.: C° 60. —5—Br H H-ch2-2-piridil-157 61.-5—CH(CH3)2 H H-ch2-(5-metil-2--piridil)-161 62. —5-COCH3-6-CH3 H-ch2-(4,5-dimetil-2-piridil)-158 63. H H H-ch2-(6-klór-2--piridil)-167 (HC1) (só) 64. —5—CN H H-ch2-2-piridil-200 7. példa 20 0,1 mól 4-metil-2-merkapto-benzimidazolt feloldunk 20 ml víz és 200 ml etanol 0,2 mól nátriurn-hidroxidot tartalmazó elegyében. Hozzáadunk 0,1 mól 2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot, és az 25 elegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett nátrium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. Ekvivalens mennyiségű tömény sósavat adunk hozzá, 30 mire a 2-(2-piridil-metiltio)-4-metil-benzimidazol-mono-hidroklorid kiválik. Kitermelés: 0,05 mól. Olvadáspontja 137°. 8. példa 35 18,3 g 2-piridil-metiltio-hangyasavat és 10,8 g o-fenilén-diamint 40 percig forralunk 100 ml 4n sósavban. Az elegyet lehűtjük, és ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A semleges oldatot etilace- 40 táttal extraháljuk. A szerves fázist aktivszénnel kezeljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, majd ekvivalens tömény sósavat adunk hozzá. A kivált hidrokloridot lehűtés után kiszűrjük, és a sót vízmentes etanolból és kevés 45 éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,3 g 2-(2-piridil-metiltio)-benzimidazol-hidroklorid. 95%-os etanolban, 8 g nátrium-hidroxidot és 20 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett nátrium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék 2-(2-piridil-metiltio)-benzimidazolt 70%-os etanolból kristályosítjuk át. Kitermelés: 9 g. 11. példa 12,0 g (0,05 mól) 2-(2-piridil-metiltio)-benzimidazolt, 8,0 g (0,058 mól) káliumkarbonátot és 5,5 g (0,059 mól) 1-klór-propan-2-ont 200 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot szűrjük, és bepároljuk. A maradék 2-(2-piridil-met iltio)-N-(acetil-met il)-be nzimidazolt széntetrakloridból kristályosítjuk át. Kitermelés: 8g. Olvadáspontja 113°. 12. példa 2 -(2-piridil-met ilt io )-N-(eto xi-kar bon il-me t il )-b enzimidazolt készítünk 2-(2-piridil-metiltio)-benzimidazolból és klór-ecetsav-etilészterböl. 9. példa 50 13,5 g (0,05 mól) 2-(2-piridil-metihio)-benzimidazol-hidrokloridot, 3,9 g (0,05 mól) acetilkloridot és 10,1 g (0,1 mól) trietilamint oldunk 100 ml acetonitrilben. Az elegyet 40°-os vízfürdőn 30 percig melegítjük. Lehűtés után a képződött kristályokat 55 kiszűrjük, és vízben szuszpendáljuk, hogy kioldjuk a trietilamin-hidrokloridot. A maradék 2-(2-piridil-metikioj-N-acetil-benzimidazolt kiszűrjük. Kitermelés: 7,2 g (51%). Olvadáspontja 119-124°, szabad bázisként. 60 10. példa 16,2 g 2-merkapto-benzimidazDlt és 16,4 g 2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot feloldunk 200 ml 6$ A találmány szerinti vegyületek, amint a következő kísérletek szemléltetik, értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, mint gyomorsavkiválasztást befolyásoló szerek. A gyomorsavkiválasztást befolyásoló hatás vizsgálatára módosított perfúziós technikát alkalmaztunk kísérleti állatként kutyákat használva. Altatott kutya nyelőcsövén keresztül a gyomorba vezettünk be egy csövet folyadék bevezetésére, egy másik csövet pedig a nyombélen és az elkötött gyomorkapun keresztül folyadékelvezetés céljából. Minden 15 percben 5 ml/testsűly-kilogramm mennyiségű nátrium-klorid-oldatot vezettünk be a kísérleti állatba, és az elvezetett mintákat összegyűjtöttük, és azokat az elvezetett sav mennyiségének kiszámítására 7,0pH-ra titráltuk, 0j04n nátriumhidroxid-oldattal, egy Radiometer autotitrátor segítségével. 7
