172653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2-piridil-metil-szulfinil)- benzimidazolok előállítására
5 172653 6 A jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon át való beadásra szánt dózisegységek formájában történő gyártása során a kiválasztott vegyületet egy szilárd, porszem hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, valamint egy síkosítószerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal és polietilénglikol viaszokkal keverjük. A keveréket utána tablettákká préseljük. Ha bevonatos tablettákat kívánunk, akkor az előbb készített magot bevonjuk tömény cukoroldattal, amely gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot tartalmaz, vagy egy illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal. Ehhez a bevonathoz különböző színezékek adhatók, hogy meg tudjuk különböztetni a különböző aktív vegyületeket vagy az illető aktív vegyület különböző mennyiségéi tartalmazó tablettákat. Készíthetünk lágy zselatin kapszulákat, amely kapszulák a találmány szerinti aktív vegyület vagy vegyületek és növényi olaj keverékét tartalmazzák. A kemény zselatin kapszulák az aktív vegyület szemcséit egy szilárd, porszerű hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készült keverékben tartalmazzák. A végbélen át való beadásra szánt dózisegységeket olyan kúpok formájában készítjük, amelyek az aktív vegyületet egy természetes zsíralappal való keverékben tartalmazzák, vagy készíthetők zselatin végbél-kapszulák formájában, amelyek az aktív vegyületet egy növényi olajjal vagy paraffinolajjal készített elegyben tartalmazzák. A szájon át való beadásra szánt folyékony készítményeket szirupok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük, például 0,2 súly%-tól 20 súly%-ig terjedő mennyiségű aktív anyagot és a fennmaradó mennyisében cukrot és etanol, víz, glicerin és propilén-glikol elegyét tartalmazó oldatokként. Ha szükséges, az ilyen folyékony készítmények színező anyagokat, ízesítő anyagokat, szacharint és sűrítő anyagként karboxi-metil-cellulózt is tartalmazhatnak. Az injekció útján parenterális beadásra szánt oldatokat az aktív vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadott vízoldható sójának vizes oldataként készítjük, előnyösen 0,5-10 súly%-os koncentrációban. Ezek az oldatok stabilizáló szereket és/vagy pufferoló anyagokat is tartalmaznak, és különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákban készülhetnek. A szájon át való beadásra szánt gyógyszertabletták a következő módon készülnek: A szilárd hatóanyagot bizonyos részecskeméretre őröljük vagy szitáljuk, és a kötőanyagot homogenizáljuk, és felszuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben. A gyógyászatilag hatásos vegyületeket és segédanyagokat összekeverjük a kötőanyag-oldattal. A keletkezett elegyet megnedvesítjük, hogy nedves 1 hóra emlékeztető konzisztenciájú egységes szuszpenzió képződjék. A nedvesítés azt eredményezi, hogy a részecskék enyhén összeállnak, és a kapott masszát átpréseljük egy körülbelül 1 mm lyuk- 5 méretű rozsdamentes acél szitán. A keverék rétegeit gondosan szabályzott szárítószekrényekben körülbelül 10 órát szárítjuk, hogy a kívánt részecskemérethez és konzisztenciához jussunk. A szárított keverék szemcséit megszitáljuk, hogy eltávolítsuk a 10 port. Ehhez a keverékhez szétesést elősegítő, síkosító és tapadásgátló anyagokat adunk. Végül a keveréket tablettákká préseljük egy megfelelő matricákkal és bélyegekkel eÜátott géppel, hogy a kívánt tablettamérethez jussunk. Az alkalmazott 15 nyomás szabja meg a tabletta méretét, szilárdságát és vízoldhatósági képességét Az alkalmazott kompressziós nyomás 0,5-5 tonna tartományon belül legyen. A tablettákat 20 000-200 000 darab/óra sebességgel készítjük. A tablettákat, különösen azo- 20 kát, amelyek fanyar vagy keserű ízűek, cukorréteggel vagy más kellemes ízű anyaggal vonjuk be. Utána elektromos számolószerkezettel rendelkező gépekkel csomagoljuk azokat. A különböző csomagolási típusok: üveg- vagy műanyagcsomagolások, 25 dobozok, csövek és speciális adagoláshoz igazodó csomagolások. Az aktív anyag tipikus nagy adagja az egyéni szükséglettől és a beadás módjától függően változik. Általában az aktív anyag szájon át beadott 30 dózistartománya 100-400 mg/nap, és az intravénás dózistartomány 5-20 mg/nap. A példákban szereplő kiindulási anyagokat a következő módszerekkel állítottuk elő: 35 (1) Egy 1,2-diamino-vegyületet, például o-fenilén-diamint reagáltattunk kálium-O-etil-ditio-karbonáttal (Qrg. Synth. 30, 56 szerint), így egy 2-merkapto-benzimidazol keletkezett, 40 (2) a 2-(klór-metil)-piridint 2-(hidroxi-metil)-piridin tionilkloriddal végzett reakciójával állítottuk elő [Arch. Pharm. 26, 44S-451 (1956) szerint], 45 (3) a 2-(klór-metil)-benzimidazolt o-fenilén-diamin klór-ecetsawal való kondenzálásával állítottuk elő. A Ii általános képletű kiindulási vegyületeket 50 ismerteti • az 1 804 450 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás. A következő 1—6. példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A 7—12. példák a kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik. A hőmérsékleti adatok C°-ban értendők. 1. példa 28,9 g 2-(2-piridil-metUtk>)-benzimidazolt feloldunk 160 ml kloroformban, 24,4 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá részletekben, keverés és 5°-ra való hűtés közben. 10 perc elteltével a kivált 3
