172653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-(2-piridil-metil-szulfinil)- benzimidazolok előállítására
3 1 ribSi 4 Acil jelentésű R és R3 jelű csoportok előnyösen a legfeljebb 4 szénatomosak, például a formil-, acetil- vagy piopionil-csoport. Alkil jelentésű R4 jelű csoport egy rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, például a metil-, etil- vagy n-propücsoport. Karbo-alkoxi jelentésű R4 jelű csoport olyan alkil-O-CO-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, előnyösen legfeljebb 2 szénatomos, például a karbo-metoxi- (CH30—C—) és a karbo-0-etoxi-csoport (C2H50—C—). II 0 Karbamoil jelentésű R* jelű csoport a H2NCO-csoport. Alkil-karbamoil jelentésű R4 jelű csoport olyan alkil-NH-COcsoport, ahöl az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-csoport. Alkil-szulfonil jelentésű R4 csoport olyan alkil-S02-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, például metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-csoport. Az I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyületet oxidálunk - ebben a képletben R, R3, R4, R6 és Hét a fenti jelentésűek - vagy b) egy III általános képletű vegyületet, ahol R, R3, R4 és R6 az előbbi jelentésűek, és M jelentése alkálifématom, egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hét a fenti jelentésű, és Z jelentése reakcióképes, észteresített hidioxilcsoport. A fenti Z jelű reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport egy erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen egy hidrogénhalogeniddel, például sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, kénsawal vagy egy erős szerves szulfonsawal, például egy erős aromás szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, 4-bróm-benzol-szulfonsawal vagy 4-toluol-szulfonsawal észteresített hidroxilcsoportot jelenthet. A láncban levő kénatom szulfinil-(S-K))-csoporttá történő oxidációja oxidálószer, például salétromsav, hidrogén-peroxid, persavak, perészterek, ózon, dinitrogéntetroxid, jodozil-benzol, N-halogén-szukcinimid, 1-klór-benztriazol, terc-butil-hipoklorit, diazo-biciklo[2^,2]oktán-bróm-komplex, nátrium-méta-peijodát, szeléndioxid, mangándioxid, krómsav, ceri-ammóniumnitrát és szulfurilklorid jelenlétében megy végbe. Az oxidációt általában oldószerben végezzük, és az oxidálószer az oxidálandó termékhez képest némi feleslegben van jelen. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a kapott végtermék szabad bázis vagy savaddíciós só, amelyek mindegyikének az előállítása a találmány oltalmi kör&e tartozik. így bázikus, semleges vagy vegyes sók nyerhetők, valamint hemiamino, sesqui- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddíciós sói a szakterületen ismert módon szabad bázissá alakíthatók bázikus szerek, például lúg vagy ioncsere alkalmazásával. Másrészt a kapott szabad bázisok sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. Savaddíciós sók előállításakor előnyösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek alkalmasan gyógyászatilag elfogadott sókat képeznek. Ilyen savak a halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav, alifás, aromás, heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenilecetsav, benzossav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicÜsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav, naftol-szulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeknek ezen vagy más sói, például pikrátok, a kapott szabad bázisok tisztítására szolgáló szerek. A bázisok sói képződés után kinyerhetők az oldatból, és utána a szabad bázis tisztább állapotban nyerhető vissza a só újabb oldatából. A szabad bázis formájában és sóik formájában levő új vegyületek közötti szoros összefüggés miatt érthető, hogy a megfelelő sók előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. Az új vegyületek közül, a kiindulási anyagok és az eljárás megválasztásától függően, sok optikai izomerként vagy racemátként van jelen, vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor izomer-keverékként (racemát-keverék) van jelen. A kapott izomer-keverékek (racemát-keverékek), két sztereoizomer (dia sztereo mer) tiszta racemáttá választhatók szét kromatográfia vagy frakcionált kristályosítás segítségével. A kapott racemátok ismert módszerekkel, pl. optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok felhasználásával, optikailag aktív savakkal képzett szétválasztható sók útján, a diasztereomerek eltérő oldékonyságán alapuló szétválasztás útján választhatók el. Alkalmas optikailag aktív savak az L- és D-borkősav, a di-orto-tolil-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. Előnyösen a két antipód közül az aktívabbat izoláljuk. Klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket szájon át, végbélen át vagy injekcióként adjuk olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely az aktív komponenst vagy szabad bázisként vagy gyógyszerészetüeg elfogadott nem mérgező savaddíciós sóként, például hidrokloridként, laktálként, acetátként, szulfamátként tartalmazza egy gyógyszerészetüeg elfogadott hordozóval kombinálva. A hordozó szüárd, félszüárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyát képezik. Általában az aktív vegyület mennyisége a készítmény 0,1-95 súly%-a között van, 0,5-20 súly% az injekciós készítményekben és 2-50 súly% a szájon át való beadásra szánt készítményekben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
