172652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-alkil-amino-3-ariloxi-propán-2-olok előállítására
9 172652 10 Klinikai felhasználás során a találmány szerinti vegyületeket általában szájon át, végbélen át vagy injekcióban adtuk be gyógyszerkészítmény formájában, amely az aktív komponenst vagy szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadott, nem mérgező savaddíciós sókként, pl. hidrokloridként, laktátként, acetátként, szulfamátként vagy hasonlóként tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadott hordozóval készített kombinációban. A találmány szerinti új vegyületekre való hivatkozás itt vagy a szabad amin-bázisra vagy a szabad amin-bázis savaddíciós sóira vonatkozik, még akkor is, ha általában vagy kifejezetten újuk a vegyületeket, feltéve, hogy a szöveg, amelyben ilyen kifejezéseket használunk, pl. a példáknál, ezzel a tagabb értelmezéssel nem kerül ellentétbe. A hordozó lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények elkészítése a találmány további tárgya. Általában az aktív vegyület mennyisége a készítmény súlyának 0,1-95%-a, alkalmasan 0,5—20 súly% injekciós készítményekben és 2-5 súly% szájon át történő beadásra szánt készítményekben. Egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények szájon át való beadásra szánt dózisegységek formájában való gyártása során a kiválasztott vegyületek szilárd, porszerű hordozóval, pl. laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítővel, pl. burgonyakeményítővel, kukoricakeményítő eredetű amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, valamint egy surlódásgátló szerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikol viaszokkal vagy hasonlókkal keverjük, és tablettákba préseljük. Ha bevont tablettákat akarunk, az előbb készített magot tömény cukoroldattal vonjuk be, amely oldat pl. gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot vagy hasonlókat tartalmazhat. A tabletták továbbá bevonhatók egy könnyen illő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Ehhez a bevonathoz színezék is adható, hogy könnyen különbséget lehessen tenni a különböző aktív vegyületeket vagy különböző mennyiségű aktív vegyületet tartalmazó tabletták között. A lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú, zárt kapszulák) gyártása során, amelyek zselatint és pl. glicerint tartalmaznak, vagy hasonló zárt kapszulák gyártása során az aktív vegyületet növényi olajjal keverjük. A kemény zselatin kapszulák az aktív vegyület szemcséit egy szilárd, porszerű hordozóval, pl. laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (pl. burgonyakeményítő, kukoricakeményítő eredetű amílopektm), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készített kombinációban tartalmazzák. A végbélen át való beadásra szánt dózisegységeket kúpok formájában készítjük, amelyek a hatóanyagot egy semleges zsír-alappal készült keverékben tartalmazzák, vagy zselatin végbél-kapszuiák formájában készítjük, amelyek az aktív vegyületet egy növényi olajjal vagy paraffinolajjal készített elegyben tartalmazzák. A szájon át való beadásra szánt folyékony készítmények szirup vagy szuszpenzió forrná) úak, pl. a hatóanyagot körülbelül 0,2 súly-%-tól körülbelül 20 súly%-ig terjedő mennyisében tartalmazó oldatok, ahol a maradék cukor és etanol, víz, glicerin és propilénglikol. Ha kívánjuk, az ilyen folyékony készítmények színezőanyagokat, ízesítőszereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. Az injekció útján parenterális beadásra szánt oldatokat az aktív vegyület vízoldható, gyógyászatilag elfogadott sójának vizes oldataként készítjük, előnyösen körülbelül 0,5 súly%-tól körülbelül 0,10 súly%-ig terjedő koncentrációban. Ezek az oldatok stabilizáló szereket és/vagy pufferokat is tartamaznak, és alkalmasan különböző dózisegységű ampullákban kaphatók. A szájon át való használatra szánt gyógyszertabletták gyártását a következő módszer szerint végezzük: A szilárd anyagokat megőröljük vagy bizonyos részecske-méretre szitáljuk. A kötőanyagot homogenizáljuk, és felszuszpendáljuk bizonyos mennyiségű oldószerben. A gyógyhatású vegyületet és a szükséges segédanyagokat folytonos és állandó keverés közben összekeverjük a kötőanyag oldatával, és annyira nedvesítjük, hogy az oldat egyenletesen elosztódjék a masszában egyes részek túlnedvesedése nélkül. Az oldószer mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy a massza nedves hóra emlékeztető konzisztenciájú legyen. A porkeveréknek a kötőanyag oldatával való nedvesítése a részecskék egymáshoz való tapadását, enyhe aggregálódását okozza, és a tényleges granulálási eljárást oly módon végezzük, hogy a masszát átpréseljük egy körülbelül 1 mm-es lyukbőségű rozsdamentes acélháló szitán. A masszát utána vékony rétegben egy tálcára rakjuk, hogy szárítószekrényben megszárítsuk. A szárítás 10 óra alatt megy végbe, és gondosan állandósítani kell a körülményeket, mivel a granulátum nedvességi foka a lehető legnagyobb fontosságú a következő folyamat és a tabletták tulajdonságai szempontjából. Fluidizációs ágyban való szárítás alkalmazható. Ebben az esetben a masszát nem tálcára helyezzük, hanem egy szitafenekű tartályba töltjük. A szárítási művelet után a granulátumot megszitáljuk, hogy a kívánt részecskeméretet kapjuk. Bizonyos körülmények között port kell kapnunk. Az úgynevezett végső keveréshez mállasztó, síkosító és tapadásgátló anyagokat adunk. Ezután a keverés után a massza megkapja a tablettázási lépéshez megfelelő helyes összetételt. A megtisztított tablettapréselő gépet megfelelő préselő- és bélyegkészlettel szereljük fel, ami után a tabletták súlyának és a kompressziófoknak megfelelő beállítást próbáljuk ki. A tabletták súlya döntő az egyes tablettákban levő dózismennyiség szempontjából, és a granulátumban levő gyógyhatású anyag mennyiségéből kiindulva számítjuk ki. A kompresszió foka a tabletta méretét, szilárdságát és vízben való szétesési képességét befolyásolja. Különösen ami a két utóbbi tulajdonságot illeti, a kompressziós nyomás (0,5-5 tonna) megválasztása bizonyos mértékig kiegyenlítő műveletet jelent. Ha a helyes beállítást elvégezzük, megindul a tabletták készítése, amelyet 20 000—200 000 tabletta/óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
