172652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-alkil-amino-3-ariloxi-propán-2-olok előállítására

7

172652

8

súly kg) anesztetizáhuk, és mesterségesen lélegeztettük. Bilaterális vagotómiát hajtottunk végre a nyakban. A vérnyomást egy kannulált nyaki verőérből mértük, a szívverést egy kardiotachometer regisztrálta, az elektrokardiogrammal (EKG) együtt, s Gyógyszerbeadás után belső /3-mimetikus aktivitást észleltünk a szíven gyorsuló a szívverésként. A vizsgált vegyületeket intravénásán, logaritmikusán növekvő dózisokban adtuk be. A kapott értékeket dózis-hatás görbékre rajzoltuk fel, amelyekből affi- io nitás értékeket (EDäo) határoztunk meg. Minden kísérlet végén nagy izoprenalin dózisokat adtunk, hogy megkapjuk a maximális szívverés értéket.

A vegyületeket öntudatuknál levő kutyáknál is megvizsgáltuk. Vizslákat betanítottunk arra, hogy 15 nyugodtan feküdjenek, és egyenes helyzetbe felálljanak elülső lábaikat egy asztalra téve 2 percig. Az arteriális vérnyomást a kutyára a szív vonalában felszerelt vérnyomás átalakítóval regisztráltuk. A szívverést az EKG-ból vettük. Az összes kutyát 20

1. tá

metilszkopolaminnal előkezeltük, hogy kiküszöböljük a vagális hatásokat. Felvételeket készítettünk a vizsgált vegyület beadás előtt és 15 75 perccel a beadás után, először 2 percig fekvő helyzetben, és ezután 2 percig álló helyzetben. A vizsgált vegyületeket 2 órás időközönként növekvő dózisokban adtuk.

Az alábbi 1. táblázat a találmány szerinti vegyületek affinitás értékeit és belső /?-mimetikus aktivitását mutatja rezerpinnel kezelt macskákon, és öntudatuknál levő kutyáknál a vérnyomásra gyakorolt hatást. Összehasonlításként láthatók a megfelelő értékek propanolol, (1 -izopropil-amino-3-(l -naft-oxi)-propan-2-ol], practolol, [4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-acetanilid], "metoprolol, /1-izopropil-amino-3 -[4-{2-metoxi-etil)-fenoxi]-propan-2- -ol/, tolamolol, /4-[2-(2-hidroxi-3-o-toliloxi-propil-amino)-etoxi]-benzamid/ és AH 5158 /5-[l-hidroxi-2-(l-metil-3-fenil-propil)-amino-etil]-szalicilamid/ esetében.

Rezerpinnel kezelt macska öntudatánál levő kutya

Ve»^le izoprenalin gátlás belső Avémyomás Ifemm-ben

EDS 0 mg/kg aktivitás i.v. adott 1,5 mg/kg után

_________________________HR PR verés/perc fekvő álló

Propranolol

0,1

0,1

Practolol

0,3

35

Metoprolol

01

4,7

Tolamolol

0,1

1,5

AH 5158

0,2

0,6

1. kísérlet

0,3

1,8

2. kísérlet

0,3

4,6

3. kísérlet

1,1

8,5

5. kísérlet

0,05

0,2

6. kísérlet

0,5

0,5

9. kísérlet

0,3

2,4

11. kísérlet

0,05

1,0

17. kísérlet

0,1

1,5

18. kísérlet

0,04

0,3

19. kísérlet

1,7

>8,5

20. kísérlet

0,03

>8,5

A kísérletek szemléltetik, hogy a vizsgált vegyületek potenciális 0-receptor antagonisták belső 0-mimetikus hatással vagy anélkül. A vegyületek öntudatuknál levő kutyákban jelentősebben csökkentik a vérnyomást is, mint a propanolol, practolol és

0

+5

0

+15

0-5-3

+9-23-32

+21-38-67

0-28-45

0

0

+15-43-42

+24

+40

+16-28-20

+8-23-46

+13

0

♦11

metoprolol, és hasonló mértékben, mint a tolamolol. Az új vegyületek ortosztatikus hatásai nem annyira kifejezettek, mint az AH 5158-éi, azaz a vérnyomás nem csökken észrevehetően fekvőből álló helyzetbe való átmenetnél.

4