172652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-alkil-amino-3-ariloxi-propán-2-olok előállítására
5 1/2652 6 A reakciót a szokásos módon végezzük. Olyan esetekben, mikor kiindulási anyagként reaktív észtereket használunk, a VI általános képletű vegyületet fémfenolátja, pl. alkálifenolátja, előnyösen nátriumfenolátja formájában alkalmazzuk, vagy egy savmegkötő szer, előnyösen egy olyan kondenzálószer, pl. alkálifém-alkoholát jelenlétében dolgozunk, amely a VI általános képletü vegyülettel sót képezhet. d) Az I általános képletű vegyületből- ahol R\ R2, R5, R6, R7, R8, R9, Y, m, és n jelentése az előbbivel azonos — lehasítható egy gyök, amely az amino-csoport nitrogénatomjához és/vagy a hidroxil-csoporthoz kapcsolódik. Ilyen lehasítható gyökök különösen azok, amelyek redukcióval hasíthatok le. Redukcióval lehasítható csoport pl. egy aril-alkil-csoport, mint a benzil-csoport vagy egy a-aralkoxi-karbonil-csoport, mint a benzil-oxi-karbonil-csoport, amely a szokásos módon lehasítható hidrogenolízissel, különösen katalitikusán aktivált hidrogénnel, vagyis egy hidrogénező katalizátor, pl. Raney-nikkel, jelenlétében végzett hidrálással. Hidrogenolízissel lehasítható csoportok a 2-halogén-alkoxi-karbonil-csoportok, mint a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy a 2-jód-etoxi- vagy 2,2,2-tribróm-etoxi-karbonil-csoport, amelyek a szokásos módon, alkalmasan fémes redukcióval (úgynevezett nascens hidrogénnel) hasíthatok le. Nascens hidrogén fémnek vagy fémötvözetnek, pl. amalgámnak olyan vegyületekre, pl. karbonsavakra, alkoholokra vagy vízre, való hatásával nyerhető, amelyek hidrogént adnak le, erre különösen cinket vagy cinkötvözeteket használnak ecetsavval. A 2-halogén-alkoxi-karbonil-csoport hidrogenolízise króm- vagy króm-II-vegyületek, pl. króm-II-klorid vagykróm-íl-acetát alkalmazásával is végbemegy. e) Redukálható továbbá a X általános képletű Schiff-bázis is — ebben a képletben Ar, R1 és R2 az előbbi jelentésűek és R13 IX általános képletű csoportot jelent, ahol Rs, R6, R7, R8, R9, Y, n és m a fenti jelentésnek -. Ezt a redukciót a szokásos módon végezzük, például egy komplex könnyűfém-hidridet — mint a nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid — alkalmazva, vagy egy olyan hidridet, mint a borán, hangyasavval, vagy katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében. A redukció során vigyázni kell arra, hogy az más csoportokat ne érintsen. A műveleti körülményektől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad formában kapjuk vagy savaddíciós sója formájában. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, valamint hemiamino-, szeszkvi- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddíciós sói ismert módon átalakíthatok szabad vegyületekké, például olyan bázikus anyagok, mint lúgok vagy ioncserélők alkalmazásával. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddíciós sók készítése során előnyösen olyan savakat használunk, amelyek alkalmasak gyógyászatilag elfogadott sókat képeznek. Ilyen savak pl. a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav vagy olyan alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsavak, halogén-benzolszulfonsavak, toluolszulfonsavak, naftolszulfonsavak vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeknek ezen vagy más sói, pl. a pikrátok, a szabad bázisok tisztítására használható szerek, amivel a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket a sókat elkülönítjük, és utána ismét felszabadítjuk a bázisokat a sókból. A szabad formában vagy sóik formájában levő új vegyületek közötti szoros összefüggés miatt az előbbiekből és a következőkből megértjük, hogy - ha lehetséges — a megfelelő sókat a szabad vegyületté alakítjuk. f) Továbbá, egy VI általános képletű fenolt egy XXXIX általános képletű azetidinollal reagáltathatunk- ahol R13 az előbbi jelentésű -egy I általános képletű vegyület képződése küzben. A reakciót a szokásos módon végezzük. A reakciót lúgos körülmények között alkalmas oldószerben, pl. benzil-alkoholban, végezzük a reakcióelegy néhány órás forralásával. Ennek során a fenolt előzetesen fém-fenolátjává, alkáhfém-fenoláttá alakítjuk, mielőtt a XXXIX általános képletű azetidinolhoz adjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló, előbbiekben leírt módszerekből nyilvánvaló, hogy a különböző szubsztituenseket analóg eljárásokkal vihetjük be. így a CH2=CH-CH20- és CH=C—CH2 O-csoportok R1 -ként való bevitele hasonlóképp történik, mint alkoxi-csoportok R2-ként való bevitele. Hasonlóképp, az R ' és R8 alkoxi-csoportok ugyanazon az úton vihet óh be, mint az R2 alkoxi-csoportok. Hasonló analógiák vehetők más gyökök esetében is. Az új vegyületek a kiindulási anyagtól és az eljárástól függően optikai antipódokként vagy racemátként lehetnek jelen, vagy ha legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, izomer-keverékként (racemát-keverék) lehetnek jelen. A kapott izomer-keverékek, a vegyületek fizikai-kémiai eltéréseitől függően, szétválaszthatok a két sztereo izomer (diasztereomer) formára, pl. kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével. A találmány szerinti 0-receptor gátló hatású szereket megvizsgáltuk biológiai tulajdonságaik szempontjából. Valamennyi vegyületet körülbelül 16 órával a kísérletek előtt reserpinnel (intramuszkulárisan adott 5 mg/testsúly kg/előkezelt anesztetizált macskákon (2,5-3,5 kg-os hímek és nőstények) próbáltunk ki. Az állatokat rezerpinnel előkezeltük, hogy kiküszöböljük a szívverés és a vaszkuláris simaizom tónus endogén szimpatikus befolyásolását. A macskákat pentobarbitállal (i.p. adott 30 mg/test5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
