172651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-[ 2-( 4-hidroxi-fenil)-etilamino]-fenoxi-aIkán-2-olok előállítására
5 172651 6 pedig valamely savmegkötőszer, előnyösen valamely kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, amely alkálifém-alkoholátként sót képezhet a AV) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R* jelentése a megadott. d) eljárásváltozat: Úgy is előállíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R4 jelentése a megadott — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R3 jelentése a megadott — reagáltatunk. Ezt a reakciót a szokásos módon hajtjuk végre, azaz bázikus reakciókörülmények között, valamely alkalmas oldószerben, például benzilalkoholban néhány órán keresztül forraljuk a reakcióelegyet. A fenolos vegyület így először átalakul fém-fenoláttá, például alkálifém-fenoláttá, mielőtt hozzáadnánk a (VI) általános képletű acetidinolt — ahol R1 és R3 jelentése a megadott —. e) eljárásváltozat: A találmány szerinti vegyületekhez jutunk akkor is, ha valamely (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2. R3 és R4 jelentése a megadott — redukálunk. Ezt a redukciót a szokásos módon végezzük, például valamely di-könnyű fémhidridet, mint nátrium-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet vagy boránt reagáltatva hangyasavval, vagy katalitikus hidrogénezés útján, hidrogén-gázzal, Raney-nikkel jelenlétében. E redukciónál ügyelnünk kell arra, hogy az egyéb csoportok ne redukálódjanak. f) eljárásváltozat: Szintén (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, R3 és R4 a megadott — kapunk, ha valamely (XI) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a megadott — oxo-csoportját hidroxil-csoporttá redukáljuk. Ezt a redukciót is a szokásos módon végezzük, elsősorban di-könnyűfém-hidrideket (lásd az e) eljárásváltozatban) alkalmazva, vagy az úgynevezett Meerwein-Pondorí-Verley módszer vagy ennek módosított változata szerint eljárva, célszerűen reakciókomponensként és oldószerként valamely alkanolt, például izopropanolt, és ezenkívül valamely fém-alkoholátot, például fém-izopropilátot, célszerűen alumínium-izopropilátot alkalmazva. g) eljárásváltozat: A találmány szerint I általános képletű vegyületekhez jutunk, ha valamely (XII) általános képletű vegyületben - ahol R1, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és X2 jelentése propinil-csoport — a propinil-csoportot allilcsoporttá redukáljuk. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad bázis alakjában vagy savaddiciós sója alakjában kapjuk, amely, mint mondottuk, szintén a találmányunk oltalmi körébe tartozik. így például kaphatunk bázisokat, semleges vagy kevert sókat, továbbá hemi-amino-, szeszkvi- vagy polihidrátokat. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon, például valamely bázikus szer, mint alkálihidroxid vagy valamely ioncserélő segítségével szabad bázisokká alakíthatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal savaddiciós sókat képezhetnek. Savaddiciós sók képzéséhez célszerűen gyógyászati szempontból alkalmas savakat alkalmazunk. Ilyen savak például a következők: hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy -szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsavak vagy -szulfanii-savak, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az említett savakkal képezett sókat, vagy egyéb sókat, például a pikrátokat alkalmazhatjuk a kapott szabad bázis tisztítására, oly módon, hogy savaddiciós sóját képezzük, ezt izoláljuk, majd a sóból újból felszabadítjuk a bázist. Az új, találmány szerinti vegyületek és ezek savaddiciós sói olyan közeli kapcsolatban állnak egymással, hogy ezek is a találmány tárgyát képezik, mint ahogy ezt az eddigiekből, valamint a továbbiakból is világosan láthatjuk. Az új, találmány szerinti vegyületek, a kiindulási vegyület és az eljárás megválasztásától függően, optikai antipódokként, vagy racemátokként keletkezhetnek, vagy — ha legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek — racemát -keverékekként képződhetnek. A racemát-keverékeket (izomer keverékek) a komponensek fiziko-kémiai különbségeitől függően szétválaszthatjuk mindkét sztereoizomer racemattá (diasztereomerré), például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátokat ismert módszerekkel választhatjuk szét, például valamely optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy optikailag aktiv savakkal sókat képezve, és e sókat elválasztva például a diasztereomerekben bekövetkező különböző oldhatóságuk alapján, majd valamely alkalmas szerrel felszabadítjuk az antipódokat. Alkalmas optikailag aktív savak például az L- és a D-borkősav, a di-o-toluil-borkősav, az almasav, a mandulasav, kámfor-szulfonsav vagy kinasav. A két antipód közül előnyösen az aktívabbat izoláljuk. Célszerűen olyan kiindulási anyagokat választunk a találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez, hogy a lehető legelőnyösebb végtermékekhez jussunk. A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő. A klinikai felhasználás céljából a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmény formájában rendszerint orálisan, rektálisan vagy injekcióként adagoljuk. Az alkalmazott gyógyszerkészit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
