172651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-[ 2-( 4-hidroxi-fenil)-etilamino]-fenoxi-aIkán-2-olok előállítására
7 172651 8 meny a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászati szempontból alkalmas, nem-toxikus savaddíciós só, például hidioklorid, laktát, acetát, szulfamát alakjában tartalmazza, gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva. Ha általában az új, találmány szerinti vegyületekről beszélünk, úgy ez mindig egyaránt vonatkozik a szabad bázisokra és a savaddíciós sókra, kivéve természetesen a konkrét példákat, amelyeknél megadjuk, hogy melyik vegyületről, azaz a szabad bázisról vagy a savaddíciós sóról van-e szó. A gyógyászati hordozóanyag lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyékony hígítószer vagy pedig kapszula. A gyógyászati készítmények előállítási eljárása is a találmányunk körébe tartozik. A készítmény hatóanyag-tartalma 0,1-95 súly%, injekciós oldatokban előnyösen 0,5—20 súly%, orális adagolásra szánt készítményekben 2—50 súly%. Ha a találmány szerinti vegyületekből orális adagolásra alkalmas dózis-egységnyi gyógyászati készítményt állítunk elő, úgy a hatóanyagot valamely szilárd, könnyen porrá váló hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbitollal, mannitollal, keményítővel, (mint burgonya-keményítővel, kukorica-keményítővel, amitopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, valamint csúsztatószerekkel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal vagy polietilénglikol-viasszal keverjük össze, és úgy sajtoljuk tablettákká. Amennyiben mázzal bevont tablettákat kívánunk előállítani, úgy a tablettákat koncentrált cukor-oldattal vonjuk be. Ez a cukor-oldat tartalmazhat még előnyösen gumi arábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot. De bevonhatjuk a tablettákat valamilyen lakkal is, amit könnyen illanó szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben oldunk fel, és ehhez a bevonószerhez adhatunk színezőanyagot, hogy megkülönböztethessük a különféle hatóanyagokat tartalmazó vagy különféle hatóanyag-mennyiségeket tartalmazó tablettákat. A lágy-zselatin kapszulák előállításánál (gyöngy alakú zárt kapszulák) a zselatint és például glicerint tartalmazó kapszulákba a növényi olajjal kevert hatóanyagot töltjük. A kemény-zselatin kapszulák tartalmazhatják a hatóanyag-granulátumokat valamely szilárd, könnyen porrá váló hordozóanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, manmttal, keményítővel (burgonya-keményítővel, kukorica-keményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal elkeverve. A rektális adagolásra való dózis-egységeket szuppozitóriumok alakjában állítjuk elő, amelyek a hatóanyagot semleges zsírral elkeverve tartalmazzák. De készíthetünk zselatin-rektális kapszulákat is, amelyekben a hatóanyag növényi olajjal vagy paraffin-olajjal van összekeverve. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények például a szirupok vagy szuszpenziók, amelyek 0,2-20 súly% hatóanyagot, ezen kívül cukrot, és etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegyét tartalmazzák. Kívánt esetben még adhatunk a folyékony készítményekhez színezőanyagokat, ízesítőszeleket, szacharint és sűrítőanyagként karboximetilcellulózt. Parenterális adagolásra injekciós oldatokat használunk. A hatóanyag valamely vízoldható gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját feloldjuk vízben. Az oldat előnyösen 0,5—20 súly% hatóanyagot tartalmaz, valamint tehetünk hozzá stabilizálószereket ésjvagy puffer-anyagokat. Az oldatokat különböző dózis-egységnyi ampullákba töltjük. Az orális adagolásra használt tablettákat a következőképpen állítjuk elő: A szilárd komponenseket meghatározott részecske-nagyságra meg őr ölj ük vagy szitáljuk. A kötőanyagot homogenizáljuk és meghatározott mennyiségű oldószerben szuszpendáljuk. A hatóanyagot és a szükséges segédanyagokat állandó és folyamatos keveréssel belekeverjük a kötőanyagos oldatba, ennek folytán a részecskék egyenletesen nedvesednek (túlnedvesítést kerülni kell) és egyenletesen elosztanak a masszában. Az oldószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a keletkező massza a nedves hő konzisztenciájára emlékeztessen. A porrá váló komponens-keverék nedvesítése a kötőszer-oldattal általában enyhe részecske-aggregálást okoz, ezért a granulálási úgy végezzük, hogy a kapott masszát átpréseljük mintegy 1 mm-es rozsdamentes acél-szitán. Az átpréselt masszát ezután vékony rétegekben tálcákra helyezzük és szárítószekrényben szárítjuk. A szárítást sztandardizált körülmények között 10 órán át folytatjuk, ugyanis a granulátumok megfelelő nedvesség-tartalma rendkívül fontos a következő eljárás, valamint a tabletták külseje szempontjából. A szárításhoz alkalmazhatunk fluid-ágyat is. Ez esetben a masszát nem helyezzük tálcákra, hanem nedves fenekű tartályba csurgatjuk. A szárítás után megszitáljuk a granulátumokat, hogy a kívánt részecske-nagyságot kapjuk. Bizonyos körülmények között a por alakú terméket el kell távolítanunk. Az úgynevezett végső keverékhez hozzáadunk diszpergáló-, csúsztató- és adhéziót csökkentő szereket. Ezeket az anyagokat összekeverve, a kapott massza összetétele már megfelelő kell, hogy legyen. Ezután következik a tablettázás. A tisztított tablettázógépbe meghatározott matrica- és tüske-sorozatot helyezünk, majd beállítjuk a tabletták súlyát és a kompresszió fokát meghatározó gépalkatrészeket. Az egyes tabletták súlya döntő a benne levő hatóanyag mennyisége szempontjából, amelyet a granulátumok hatóanyag-tartalmából számítunk ki. A kompresszió foka befolyásolja a tabletták nagyságát, erősségét és vízben való diszpergálóképességét. Főleg a két utolsónak említett tulajdonság kiegyenlítettsége céljából 0,5-5 tonnás kompressziós nyomást alkalmazunk. Ha elvégeztük a tablettázógép megfelelő beállítását, beindítjuk a tablettázást 20 000-200 000 tabletta/óra sebességgel. A tabletták sajtolása különböző ideig tart és nagymértékben függ a beadagolt sarzs nagyságától. Egy külön készülékben eltávolítjuk a tablettákról az adhéziós erők hatására ráragadt port, majd zárt csomagokban tároljuk elszállításukig. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
